Studio SELECT COMPARE: upadacitinib efficace e sicuro a 5 anni nei pazienti con artrite reumatoide, indipendentemente dal rischio cardiovascolare di partenza
Sono stati presentati al congresso EULAR i risultati di un’analisi post-hoc dei dati a 5 anni dello studio SELECT COMPARE sull’impiego del Jak inibitore upadacitinib (UPA) in pazienti adulti con artrite reumatoide (AR) di grado moderato-severo con risposta insoddisfacente a metotressato da solo, rispetto al trattamento con l’anti-TNF (TNFi) adalimumab (ADA).
L’analisi ha confermato che il trattamento con UPA 15 mg è risultato associato ad un profilo di safety paragonabile a quello osservato con ADA, nonché ad una migliore efficacia sugli outcome di malattia indipendentemente dal rischio cardiovascolare di base (1).
I dati sulla maggior presenza di casi di herpes zoster con upadacitinib sono risultati in linea con quelli precedentemente pubblicati negli altri studi registrativi del Jak inibitore (1).
Pertanto, il profilo rischio-beneficio complessivo è risultato essere favorevole per UPA in confronto con ADA indipendentemente dai gruppi di rischio cardiovascolare, anche se il beneficio è apparso più evidente nei pazienti più giovani in assenza di fattori di rischio CV.
Informazioni sul trial SELECT COMPARE
SELECT COMPARE è un trial multicentrico registrativo di fase 3, randomizzato e in doppio cieco, avente l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia di UPA rispetto a placebo e a un farmaco anti-TNF (ADA) in pazienti adulti con AR di grado moderato-severo e risposta non soddisfacente a MTX, in trattamento ininterrotto con il DMARDcs.
Lo studio aveva dimostrato il raggiungimento di migliori risposte cliniche a 12 settimane con UPA 15 mg in monosomministrazione giornaliera vs. ADA 40 mg somministrato a settimane alterne.
Il trial includeva un periodo di trattamento, randomizzato e in doppio cieco, della durata di 48 settimane, seguito da una fase di estensione a lungo termine (tuttora in corso) della durata complessiva fino a 10 anni.
I pazienti reclutati erano stati randomizzati, secondo uno schema 2:2:1, a trattamento con UPA 15 mg QD, placebo (PBO) o ADA 40 mg a settimane alterne.
Il protocollo del trial prevedeva il ricorso a terapia di salvataggio (da PBO a UPA, da UPA ad ADA o da ADA a UPA) in caso di mancata risposta al trattamento assegnato dalla randomizzazione (miglioramento <20% della conta delle articolazioni dolenti o tumefatte alle settimane 14, 18 o 22), o in caso di mancato raggiungimento dello stato di ridotta attività di malattia (LDA) in base all’indice CDAI alla 26a settimana.
Tutti i pazienti rimasti in trattamento con PBO sono passati ad UPA alla 26a settimana. Ai pazienti che avevano completato il periodo in doppio cieco di 48 settimane era consentito di continuare il trattamento, in aperto, con UPA o ADA in aperto per un tempo massimo pari a 10 anni.
Importanza delle fasi di estensione degli studi registrativi e obiettivi dell’analisi post-hoc
“Gli studi registrativi – spiega ai nostri microfoni il prof. Lorenzo Dagna (Primario dell’Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare, IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano) sono disegnati per studiare l’efficacia e la sicurezza di un farmaco candidato in modo standardizzato, permettendo di intercettare, nel breve termine che occorre alle autorità regolatorie per approvarne la commercializzazione nell’indicazione richiesta, gli effetti collaterali più comuni emergenti durante il trattamento”.
“E’ chiaro – continua – che, quando parliamo di farmaci come quelli utilizzati per il trattamento delle malattie reumatologiche (che prevedono un impiego cronico), molto spesso le informazioni di safety risultano insufficienti. Ecco, allora, che ci vengono in aiuto i dati di real life oppure le fasi di estensione degli studi registrativi (come nel caso dello studio SELECT COMPARE) che permettono di valutare la safety del trattamento in periodi di tempo più lunghi e, quindi, maggiormente compatibili con il loro impiego in cronico nella pratica clinica”.
I dati a lungo termine dello studio SELECT COMPARE (5 anni), presentati lo scorso anno al congresso EULAR a Milano, avevano confermato il mantenimento dei tassi di remissione clinica e di ridotta attività di malattia fino a 5 anni grazie al trattamento con il Jak inibitore al dosaggio di 15 mg/die.
Tuttavia, a seguito della pubblicazione delle raccomandazioni EMA relative all’impiego dei Jak inibitori in termini di safety CV, pubblicate all’inizio dello scorso anno (1), si è voluto approfondire il tema dei benefici e i rischi d’impiego di UPA nei pazienti in base alla presenza di un rischio CV di base più o meno elevato.
Di qui la nuova analisi post-hoc dei dati fino a 5 anni dello studio SELECT COMPARE, che ha valutato il profilo beneficio-rischio nel breve e nel lungo termine di UPA 15 mg rispetto ad ADA tra i pazienti con AR e una risposta insoddisfacente a MTX (MTX-IR) con un rischio inferiore (<65 anni e nessun fattore di rischio CV) o superiore (≥65 anni di età e/o ≥1 fattore di rischio CV) di malattia CV, sulla base delle definizioni di rischio dell’Agenzia Europea dei Medicinali.
Disegno dello studio
Tra i fattori di rischio CV considerati per identificare i pazienti ad alto rischio vi erano una storia pregressa di evento CV, l’ipertensione, il diabete mellito, lo status di fumatore attuale, l’età ≥65 anni, la presenza di livelli elevati di LDL-C e di livelli ridotti di HDL-C al basale.
In questa analisi post hoc, sono stati valutati fino a 5 anni la sicurezza e l’efficacia dei trattamenti messi a confronto in due gruppi separati in base all’entità del rischio CV.
I dati sulla sicurezza sono stati riportati come differenze nei tassi di eventi (E) corretti per l’esposizione per 100 anni-paziente (PY) per i pazienti trattati con UPA o ADA, con l’assegnazione degli eventi avversi emersi dal trattamento in base all’esposizione al farmaco al momento dell’evento.
I dati di efficacia, invece, sono stati riportati come differenze tra la proporzione di pazienti che hanno raggiunto i risultati di efficacia tra i pazienti trattati con UPA o ADA.
Nei pazienti che avevano raggiunto un punteggio DAS28(CRP) <2,6 alla 26a settimana, è stato utilizzato il metodo di Kaplan-Meier per analizzare il tempo trascorso dalla visita alla 26a settimana alla perdita della risposta, definita come la prima data in cui la risposta è stata persa (cioè un’attività di malattia superiore alla soglia di remissione) in due visite consecutive o in base all’interruzione del farmaco in studio per mancanza di efficacia.
Risultati principali
Sono stati identificati 211 pazienti nel gruppo a basso rischio (UPA, n=129; ADA, n=82) e 767 pazienti nel gruppo a rischio più elevato (UPA, n=522; ADA, n=245).
I tassi della maggior parte degli eventi avversi di interesse sono risultati generalmente simili tra UPA e ADA, sia nel gruppo a basso rischio che in quello a rischio più elevato. Coerentemente con quanto riportato in precedenza, sono stati osservati tassi più elevati di herpes zoster (HZ) con UPA rispetto ad ADA.
In particolare, i tassi di neoplasie, escluso il tumore cutaneo non melanoma (NMSC), di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e di tromboembolismo venoso (VTE) erano comparabili tra UPA e ADA.
Nel gruppo ad alto rischio CV, il tasso di eventi neoplastici, escluso il NMSC, è stato pari a 0,7 vs 1,0 E/100 PY con UPA e ADA, rispettivamente, mentre il tasso di MACE è stato pari a 0,4 vs 0,3 E/100 E/PY e il tasso di TEV pari a 0,3 vs 0,5 E/100 PY fino alla settimana 264.
Considerando tutti gli endpoint di efficacia, il trattamento con UPA è risultato associato ad outcome migliori rispetto ad ADA, sia nel breve termine (26 settimane) che nel lungo termine (264 settimane).
Alla settimana 26, la remissione di malattia (DAS28(CRP) <2,6) è stata raggiunta da un 21% e da un 12% in più di pazienti con UPA rispetto ad ADA, rispettivamente nei gruppi a basso e alto rischio CV (P=0,003 e P< 0,001).
Il trattamento con UPA ha portato anche a risposte numericamente migliori in termini di raggiungimento della remissione (DAS28(CRP) <2,6) alla settimana 264 in entrambi i gruppi di rischio rispetto ad ADA.
I pazienti che hanno raggiunto il punteggio DAS28(CRP) <2,6 alla 26a settimana hanno presentato un mantenimento della risposta numericamente migliore fino alla 264a settimana con UPA rispetto ad ADA sia nel gruppo a basso rischio (70% vs 55%) che in quello a rischio più elevato (69% vs 59%), per quanto la dimensione del campione fosse limitata.
Considerazioni finali
Nel commentare lo studio, il prof. Dagna ha sottolineato come i dati ottenuti dall’analisi siano rassicuranti, dato che, afferma il reumatologo italiano, “…non sono emersi segnali di safety aggiuntivi in senso oncologico, CV o trombotico diversi da quelli già riportati negli altri studi registrativi; pertanto i risultati di questa analisi sembrano ridimensionare i segnali prudenziali di preoccupazione di EMA”.
“Va peraltro tenuto presente – aggiunge – che questo trial era stato disegnato prima del pronunciamento EMA riguardo alla prescrizione dei Jak inibitori, includendo nel trattamento con UPA pazienti che possedevano alcune caratteristiche che, potenzialmente, avrebbero potuto generare qualche preoccupazione alla luce delle ultime indicazioni dell’agenzia regolatoria europea”.
“Ciò detto – conclude – sarà interessante avere conferme di quanto osservato anche in altri studi (alcuni già in corso, altri, in parte, già pubblicati), allo scopo di capire meglio quale sia la popolazione di pazienti che potrebbe ricorrere con maggiore sicurezza a questi farmaci e quale sia, invece, quella che dovrebbe fare un po’ più di attenzione nell’assumerli”.
Bibliografia
1) Burmester GR et al. Benefit–risk analysis of upadacitinib versus adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and higher or lower risk of cardiovascular disease. Poster POS0639; EULAR 2024, Vienna
2) https://www.aifa.gov.it/documents/20142/1804926/2023.01.27_com-EMA_inibitori_Janus_chinasi_IT.pdf