Una sola somministrazione di vocacapsaicina intraoperatoria, un nuovo profarmaco della capsaicina, efficace per il dolore post-operatorio
Uno studio appena pubblicato su Anesthesiology esamina la vocacapsaicina intraoperatoria, un nuovo profarmaco della capsaicina, agonista transitorio della sottofamiglia del recettore dei vanilloidi, in un modello convalidato di dolore post-operatorio evidenziandone l’efficacia di una singola somministrazione locale fino a 96 ore.
La gestione efficace del dolore post-operatorio rappresenta un’esigenza medica non ancora soddisfatta. Gli analgesici oppioidi orali rimangono una componente fondamentale del trattamento del dolore post-chirurgico, nonostante gli effetti collaterali comuni, le preoccupazioni sulla sicurezza e il rischio di uso persistente di oppioidi. Gli effetti collaterali acuti possono interferire con la guarigione, mentre l’uso persistente di oppioidi presenta rischi sia per il paziente che per la salute pubblica.
Trattare il dolore post-operatorio alla sua origine, il nocicettore, è considerato l’approccio ideale. Tuttavia, nessun analgesico somministrato localmente fornisce sollievo per più di 48 ore dopo l’intervento.
La capsaicina è un agonista altamente selettivo del canale ionico TRPV1, espresso sui nocicettori delle fibre C non mielinizzate. TRPV1 è unico tra i bersagli farmacologici perché la sua iniziale eccitazione causata da una breve esposizione agli agonisti è seguita da uno stato refrattario di lunga durata. L’esposizione a una singola dose terapeutica di capsaicina provoca uno stato duraturo (fino a mesi) ma completamente reversibile in cui i neuroni precedentemente eccitati rimangono non responsivi agli stimoli, fornendo un’analgesia duratura.
Un cerotto topico all’8% di capsaicina, approvato dalla Food and Drug Administration, fornisce fino a 3 mesi di sollievo dal dolore dopo una singola applicazione nei pazienti con dolore neuropatico. La somministrazione di capsaicina è stata studiata anche nel trattamento del dolore associato all’osteoartrite, al neuroma di Morton e al dolore post-operatorio.
La vocacapsaicina, un nuovo pro-farmaco solubile in acqua, progettato specificamente per l’infiltrazione tissutale, rilascia rapidamente la capsaicina nel sito chirurgico dopo la somministrazione locale. Con una solubilità in acqua superiore a 50 mg/ml, la vocacapsaicina è oltre 100 volte più solubile della capsaicina, permettendo la somministrazione in soluzioni farmaceutiche acquose standard.
A pH fisiologico, il vocacapsaicina rilascia rapidamente la capsaicina attraverso una reazione di ciclizzazione intramolecolare dipendente dal pH, con un’emivita inferiore a 5 minuti. Dopo la somministrazione, il sito chirurgico è rapidamente esposto a livelli terapeutici di capsaicina. I livelli sistemici del pro-farmaco sono bassi e transitori. La capsaicina e l’urea ciclica risultante raggiungono livelli plasmatici massimi entro 1-2 ore dopo la somministrazione e hanno una breve durata di esposizione sistemica.
Questo studio in triplo-cieco, randomizzato e controllato con placebo ha confrontato la somministrazione locale intraoperatoria di vocacapsaicina con placebo in pazienti sottoposti a bunionectomia, un modello di dolore post-operatorio ben riconosciuto e predittivo. Oltre alla somministrazione del farmaco in studio, tutti i pazienti hanno ricevuto un’analgesia perioperatoria identica, compreso un blocco anestetico locale, acetaminofene e ketorolac. Gli endpoint di efficacia includevano il sollievo dal dolore e l’uso di oppioidi.
I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1:1 alla somministrazione nel sito chirurgico di 14 ml di placebo o di una delle tre concentrazioni di vocacapsaicina: 0,30, 0,15 o 0,05 mg/ml.
L’endpoint primario prespecificato era l’area sotto la curva del punteggio del dolore della scala di valutazione numerica a riposo per 96 ore per il gruppo 0,30 mg/ml. Gli endpoint secondari prespecificati e ordinati per il gruppo 0,30 mg/ml includevano la percentuale di pazienti che non necessitavano di oppioidi da 0 a 96 ore, il consumo totale di oppioidi fino a 96 ore e l’area sotto la curva del punteggio del dolore della scala di valutazione numerica per la prima settimana.
Alla fine, sono stati randomizzati 147 pazienti; durante le prime 96 ore, la vocacapsaicina (0,30 mg/ml) ha ridotto il dolore a riposo del 33% rispetto al placebo (endpoint primario, IC 95% [10%, 52%], dimensione dell’effetto [d di Cohen] = 0,61, p=0,005). Dei pazienti che hanno ricevuto vocacapsaicina (0,30 mg/ml), il 26% non ha richiesto oppioidi postoperatori per l’analgesia (p=0,025) rispetto al 5% dei pazienti che hanno ricevuto placebo.
La vocacapsaicina (0,30 mg/ml) ha ridotto il consumo di oppioidi nelle prime 96 ore del 50% rispetto al placebo (95% CI [26%, 67%], dimensione dell’effetto=0,76, p=0,002). La vocacapsaicina (0,30 mg/ml) ha ridotto il dolore nella prima settimana del 37% rispetto al placebo (95% CI [12%, 57%], dimensione dell’effetto=0,62, p=0,004). L’effetto del trattamento è persistito per almeno 2 settimane. Tutti gli endpoint dello studio hanno mostrato una relazione concentrazione somministrata-risposta. La vocacapsaicina è stata ben tollerata senza differenze tra i gruppi in alcun parametro di sicurezza.
Gli autori hanno concluso che, una singola somministrazione locale di vocacapsaicina durante l’intervento chirurgico ha ridotto il dolore e il consumo di oppioidi per almeno 96 ore dopo l’intervento rispetto al controllo.
Steven L Shafer et al., Safety and Efficacy of Vocacapsaicin for Management of Postsurgical Pain: A Randomized Clinical Trial Anesthesiology. 2024 Aug 1;141(2):250-261.
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