Promossa giroctocogene fitelparvovec, una terapia genica in fase di sperimentazione per il trattamento di adulti con emofilia A da moderatamente grave a grave
Sono stati annunciati i risultati positivi dello studio di Fase 3 AFFINE (NCT04370054) che ha valutato giroctocogene fitelparvovec, una terapia genica in fase di sperimentazione per il trattamento di adulti con emofilia A da moderatamente grave a grave.
Lo studio AFFINE ha raggiunto l’obiettivo primario di non inferiorità e di superiorità per quanto riguarda il tasso annualizzato di sanguinamento totale (ABR) dalla 12a settimana fino ad almeno 15 mesi di follow-up post-infusione, rispetto al trattamento di profilassi di routine con Fattore VIII (FVIII). Dopo una singola dose da 3e13 vg/kg, giroctocogene fitelparvovec ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa dell’ABR totale medio rispetto al periodo pre-infusione (1,24 vs 4,73; p=0,0040).
I principali endpoint secondari definiti dal protocollo dello studio sono stati raggiunti e hanno dimostrato la superiorità rispetto alla profilassi. L’84% dei partecipanti ha mantenuto un’attività del FVIII >5% a 15 mesi dall’infusione (p = 0,0086), con la maggior parte dei partecipanti con un’attività del FVIII ≥15%, e l’ABR medio ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del 98,3% da 4,08 nel periodo pre-infusione a 0,07 post-infusione (dalla settimana 12 fino ad almeno 15 mesi [15-44 mesi]; p < 0,0001). Nel corso dello studio, tra tutti i partecipanti trattati, uno (1,3%) è tornato alla profilassi dopo l’infusione.
Nello studio AFFINE, il giroctocogene fitelparvovec è stato generalmente ben tollerato. Livelli di FVIII transitoriamente elevati ≥150% sono stati osservati nel 49,3% dei partecipanti, come misurato attraverso il test cromogenico, senza alcun impatto sui risultati di efficacia e sicurezza. Eventi avversi gravi sono stati segnalati in 15 pazienti (20%), tra cui 13 eventi segnalati da 10 pazienti (13,3%) valutati come correlati al trattamento. Gli eventi avversi correlati al trattamento si sono generalmente risolti in risposta alla gestione clinica.
“Per le persone affette da emofilia A, l’impatto fisico ed emotivo della necessità di prevenire e trattare gli episodi di emorragia attraverso frequenti infusioni o iniezioni endovenose non può essere sottovalutato”, ha dichiarato il Professor Andrew Leavitt, ricercatore principale di AFFINE e Direttore del Centro per il Trattamento dell’Emofilia, University of California. “Sono entusiasta dei risultati positivi dello studio AFFINE, che dimostrano che giroctocogene fitelparvovec è stato generalmente ben tollerato e che dimostrano il potenziale di fornire una protezione dalle emorragie superiore rispetto alla profilassi con FVIII di routine, contribuendo al contempo ad alleviare il carico di trattamento per le persone affette da emofilia A”.
Giroctocogene fitelparvovec
Giroctocogene fitelparvovec è una terapia genica innovativa attualmente in fase di sperimentazione, che utilizza un vettore AAV6 bioingegnerizzato per trasportare una versione modificata del gene del fattore VIII (FVIII) della coagulazione umana, con una specifica modifica del dominio B. L’obiettivo di questo trattamento sperimentale per le persone affette da emofilia A è che una singola infusione possa consentire loro di produrre autonomamente il FVIII per un periodo di tempo prolungato, fornendo una protezione dalle emorragie e riducendo la necessità di profilassi di routine con infusioni o iniezioni endovenose.
“Siamo molto soddisfatti di questi risultati positivi dello studio di Fase 3 AFFINE, che dimostrano la sicurezza e l’efficacia del nostro candidato alla terapia genica per le persone affette da emofilia A”, ha dichiarato James Rusnak, Senior Vice President, Chief Development Officer, Internal Medicine and Infectious Diseases, Research and Development, Pfizer. “Siamo impazienti di portare avanti quest’ultima innovazione per contribuire a risolvere l’onere medico e terapeutico associato a infusioni o iniezioni endovenose frequenti e dispendiose in termini di tempo, basandoci sul nostro impegno di oltre 40 anni per far progredire il trattamento dell’emofilia”.
Dettagli dello studio
In questo studio di Fase 3, i partecipanti sono stati inizialmente arruolati in uno studio lead-in (NCT03587116) e, una volta completato con successo, sono stati arruolati nello studio AFFINE, dove hanno ricevuto una dose unica di 3e13 vg/kg di giroctocogene fitelparvovec mediante infusione endovenosa. I partecipanti allo studio AFFINE sono stati sottoposti a uno screening con un test convalidato progettato per identificare gli individui che risultano negativi agli anticorpi neutralizzanti il vettore della terapia genica. I partecipanti allo studio clinico saranno valutati in AFFINE nel corso di cinque anni e fino a un totale di 15 anni come parte di uno studio di follow-up a lungo termine.
L’analisi dell’intero set di dati di Fase 3 dello studio AFFINE è in corso e ulteriori dati saranno presentati ai prossimi meeting medici.
Giroctocogene fitelparvovec ha ottenuto le designazioni Fast Track e Regenerative Medicine Advanced Therapy dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, nonché le designazioni di farmaco orfano negli Stati Uniti e nell’Unione Europea. Pfizer discuterà questi dati con le autorità regolatorie nei prossimi mesi.
Giroctocogene fitelparvovec viene sviluppato nell’ambito di un accordo di collaborazione per lo sviluppo e la commercializzazione globale di terapie geniche per l’emofilia A tra Sangamo Therapeutics e Pfizer. Alla fine del 2019, Sangamo ha trasferito a Pfizer la tecnologia di produzione e la domanda di sperimentazione di un nuovo farmaco. In base all’accordo, Pfizer si è assunta la responsabilità degli studi pivotali, di tutte le attività regolatorie e della potenziale commercializzazione globale del giroctocogene fitelparvovec.
Pfizer è già presente nell’emofilia B
Pfizer ha recentemente ricevuto l’approvazione della FDA per fidanocogene elaparvovec, la sua terapia genica per l’emofilia B. La terapia è approvata anche in Canada ed è in attesa di una decisione da parte della Commissione Europea dopo il parere positivo del Comitato per i Medicinali per Uso Umano dell’EMA nel maggio 2024. Inoltre, le richieste di autorizzazione per marstacimab sono attualmente in fase di revisione da parte della Fda e dell’Ema. Marstacimab è una potenziale nuova terapia sottocutanea in fase di studio per il trattamento di persone affette da emofilia A e B con e senza inibitori. Pfizer ha annunciato l’accettazione della documentazione regolatoria per la coorte senza inibitori nel dicembre 2023.
Il mercato dell’emofilia è pronto per la terapia genica?
Se riuscirà a ottenere l’approvazione per il giroctocogene fitelparvovec, Pfizer si scontrerà con BioMarin, la cui terapia per l’emofilia A è stata la prima terapia genica per l’emofilia A approvata dalla Fda nel giugno 2023. Tuttavia, BioMarin ha avuto qualche problema con il suo lancio.
“I problemi di rimborso e di accesso al mercato hanno continuato a incidere sulla capacità dei pazienti interessati di ricevere Roctavian”, ha dichiarato BioMarin nella sua relazione finanziaria del primo trimestre 2024. L’amministratore delegato Alexander Hardy ha dichiarato in aprile, durante una telefonata con gli analisti, che l’azienda potrebbe prendere in considerazione la possibilità di dismettere la terapia dal suo portafoglio se le cose non dovessero migliorare.
Nessuna delle terapie geniche approvate dalla Fda è realmente curativa per le rispettive malattie. In un documento pubblicato l’estate scorsa, un gruppo di esperti di emofilia ha osservato che molti pazienti non sceglieranno la terapia genica in questo momento, considerando l’attuale generazione “inadeguata” e “non all’altezza delle aspettative della comunità per una cura”.
Il documento indica anche che il calo dei livelli di FVIII che si osservano dopo la somministrazione di Roctavian influisce negativamente sull’interesse dei pazienti a ricevere la terapia genica. Le terapie geniche vengono somministrate tramite un capside virale, il che significa che i pazienti possono riceverle una sola volta, anche se l’efficacia diminuisce, a causa dell’immunità sviluppata dopo la somministrazione iniziale.