I dati di un nuovo studio su pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario trattati con le cellule CAR-T idecabtagene vicleucel (ide-cel)
I pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario trattati con le cellule CAR-T idecabtagene vicleucel (ide-cel) che presentano caratteristiche quali uno stato infiammatorio più basso, una carica tumorale minore e tassi più elevati di negatività della malattia minima residua (MRD) raggiunta rapidamente e mantenuta nel tempo dopo l’infusione, hanno una probabilità elevata di avere una sopravvivenza libera da progressione (PFS) più lunga. Lo evidenziano risultati di analisi aggiuntive dello studio di fase 3 KarMMa-3, presentati in un poster al congresso della European Hematology Association (EHA) a Madrid.
In particolare, i pazienti con una carica tumorale più bassa sulla base dei livelli della forma solubile dell’antigene di maturazione delle cellule B (sBCMA) misurati il giorno dell’infusione sono quelli che hanno mostrato una probabilità maggiore di ottenere una PFS superiore a 15,7 mesi, (valore mediano identificato nello studio) rispetto a quelli con livelli più alti di sBCMA (P <0,00002).
Anche livelli più bassi di alcuni marker infiammatori, come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α; P < 0,00001) e l’interleuchina-10 (IL-10; P <0,00001), misurati il giorno dell’infusione, sono risultati correlati a una PFS più lunga.
I parametri clinici che hanno mostrato una correlazione significativa con una PFS più lunga sono livelli più bassi di beta-2 microglobulina (β2M; P = 0,00005), di lattato deidrogenasi (LDH; P = 0,0001), di ferritina (P = 0,002) e di proteina C-reattiva (CRP; P = 0,02).
A 6 mesi dall’infusione, tra i pazienti con una PFS più lunga, definita come una PFS superiore a 15,7 mesi, l’87% è risultato MRD-negativo (con una sensibilità di 10-5) rispetto al 41% di quelli con una PFS uguale o inferiore a 15,7 mesi. Dopo almeno 8 mesi i tassi di MRD-negatività sono risultati del 53% contro 6%. La differenza fra i tassi di MRD-negatività dopo 6 mesi è risultata ancora più pronunciata quando l’MRD è stata misurata con una sensibilità pari a 10-6: 78% contro 14%.
Lo studio KarMMa-3 e le analisi precedenti
Nello studio KarMMa-3 (NCT03651128), un trial multicentrico internazionale, in aperto, pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario ad almeno tre precedenti trattamenti, tra cui un farmaco immunomodulatore, un inibitore del proteasoma e un anticorpo monoclonale anti-CD38, sono stati assegnati al trattamento con ide-cel a una dose compresa tra 150 e 450 x 106 di cellule CAR-T positive, dopo essere stati sottoposti a linfodeplezione, oppure a una terapia standard a scelta dello sperimentatore che comprendeva, fra gli altri, l’anti-CD38 daratumumab, l’immunomodulatore pomalidomide e desametasone.
Nello studio, una sola infusione di ide-cel ha dimostrato di migliorare la PFS e il tasso di risposta obiettiva (ORR) rispetto ai trattamenti standard. Nei 225 pazienti trattati con ide-cel la PFS mediana è risultata di 15,7 mesi (follow-up mediano di 30,9 mesi).
Inoltre, le analisi precedenti dei biomarker avevano rilevato una associazione positiva tra le risposte a ide-cel e livelli di sBCMA e dei marker di infiammazione più bassi al basale, insieme alla negativizzazione della MRD più precoce.
Le nuove analisi
Nelle nuove analisi, gli autori hanno indagato le possibili associazioni tra i fattori pre- e post-infusione e i biomarcatori farmacodinamici associati a una PFS più lunga.
Sulla base della mediana di 15,7 mesi identificata per i pazienti trattati con ide-cel, i ricercatori hanno stratificato questi pazienti in due gruppi – quelli con una PFS superiore a 15,7 mesi (106) o quelli con una PFS uguale o inferiore a questo valore (110) – e hanno valutato in modo centralizzato alcuni parametri di chimica clinica, immunologici, ematologici e infiammatori, effettuando le visite al basale nel periodo fra la terapia ponte e la linfodeplezione. Inoltre, hanno valutato i livelli di transgene codificante per il CAR di ide-cel nel sangue periferico mediante PCR, oltre ai livelli di sBCMA e di 25 fattori solubili immuno-correlati.
Livelli di granzima B più alti post-infusione correlati a PFS più lunga
I livelli del picco di granzima B dopo l’infusione sono risultati più alti nei pazienti che hanno mostrato una PFS più lunga. Secondo gli sperimentatori, questo indicherebbe che una funzione citolitica più robusta delle cellule CAR-T sembrerebbe essere associata a risposte più durature.
Inoltre, livelli più bassi di sBCMA al nadir dopo l’infusione suggerirebbero anche che una risposta farmacodinamica a ide-cel solida è correlata a una PFS più lunga. Ciò sarebbe una conferma di quanto osservato in precedenza, cioè che una clearance precoce di sBCMA (2 mesi dopo l’infusione) e mantenuta nel tempo (6 mesi post-infusione) sono associate a una PFS più lunga.
Tassi di risposta più alti e maggiore espansione cellulare associati a PFS superiore
Tra i pazienti con PFS > 15,7 mesi si è osservato un ORR del 97%, con un tasso di risposta completa stringente (sCR) e di risposta completa (CR) del 76%, un tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) del 18% e un tasso di risposta parziale del 3%. L’ORR per i pazienti con una PFS ≤ 15,7 mesi è risultato del 65%, con tassi di sCR/CR del 25%, di VGPR del 22% e di risposta parziale del 19%.
Nei pazienti con PFS più lunga è stata osservata anche una tendenza a una maggiore espansione cellulare, mentre le PFS sembravano essere sovrapponibili nei pazienti con o senza livelli di transgene del CAR rilevabili. Inoltre, tutti i pazienti del gruppo con PFS più lunga presentavano livelli di catene leggere libere nel siero non rilevabili, rispetto al 54,5% di quelli del gruppo con PFS più breve. Infine, la clearance delle catene leggere libere nel siero tendeva a essere più duratura nei pazienti con una PFS più lunga rispetto a quelli con una PFS più breve (P = 0,00025).
Bibliografia
B. Arnulf, et al. Association of patient factors and pharmacodynamic biomarkers with progression-free survival after idecabtagene vicleucel in patients from KarMMa-3. EHA 2024; abstract P876. leggi