Analisi studi SELECT AXIS 2: upadacitinib migliora segni e sintomi di spondiloartrite radiografica e non radiografica fino a 2 anni
Sono stati resi noti nel corso del congresso EULAR i risultati di due analisi dello studio SELECT AXIS 2 sull’impiego di upadacitinib (UPA) in pazienti affetti da spondilite anchilosante (SA), nota oggi anche come spondiloartrite assiale radiografica (r-axSpA), caratterizzati da risposta insoddisfacente al trattamento pregresso con DMARDb, nonché in pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica (nr-axSpA).
Le due analisi hanno sostanzialmente confermato l’efficacia e la sicurezza del trattamento a 2 anni, suggerendo indirettamente che, in caso di insuccesso terapeutico con un TNFi, lo swap terapeutico a questo Jak inibitore reversibile orale potrebbe rivelarsi essere la soluzione vincente.
Informazioni sullo studio “ombrello” SELECT AXIS 2
Lo studio SELECT AXIS 2 è un trial “ombrello” di fase 3 che comprende al suo interno due studi paralleli nei quali la randomizzazione, la raccolta data, l’analisi e il report dei risultati sono stati condotti in maniera indipendente.
Di fase 3, randomizzati, controllati vs. placebo e condotti in doppio cieco, i due studi compresi al suo interno hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di UPA rispetto al placebo (PBO) in termini di riduzione dei segni e dei sintomi di malattia in pazienti adulti con axSpA attiva, compresa la SA con risposta insoddisfacente ad un DMARDb (studio 1) e in pazienti con nr-axSpA (studio 2).
Lo studio 1 ha reclutato 420 pazienti randomizzati a trattamento con UPA 15 mg una volta al giorno per 104 settimane o a placebo per 14 settimane e poi con il Jak inibitore per le 90 settimane rimanenti.
Lo studio 2, invece, ha reclutato 314 pazienti randomizzati a trattamento con UPA 15 mg una volta al giorno per 104 settimane o a placebo per un anno e poi con il Jak inibitore per quello successivo.
Prima analisi: efficacia e sicurezza di upadacitinib a 2 anni in pazienti con r-axSpA e risposta insoddisfacente ad un DMARDb
Disegno
I ricercatori hanno valutato l’efficacia nell’arco di 104 settimane sia nei pazienti trattati ininterrottamente con UPA che in quelli passati da placebo (PBO) a UPA alla 14a settimana.
Gli endpoint di efficacia includevano la risposta ASAS40, la remissione parziale ASAS (ASAS PR), la ridotta attività di malattia ASDAS (LDA: <2,1) e la malattia inattiva ASDAS (ID; <1,3); la variazione media rispetto al basale (BL) dei punteggi ASDAS, il dolore alla schiena, l’indice BASFI e l’indice di salute ASAS (HI).
Tra gli outcome di imaging considerati vi erano i punteggi di infiammazione alla risonanza magnetica SPARCC e il punteggio mSASSS.
La safety è stata valutata fino alla settimana 104 in tutti i pazienti sottoposti ad almeno un trattamento con UPA. Gli eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAE) sono stati presentati come tassi di eventi aggiustati per l’esposizione (eventi/100 anni-paziente [E/100 PY]).
Risultati principali
Dei 420 pazienti randomizzati a trattamento con il Jak inibitore in studio (trattamento ininterrotto con UPA: n=211; da PBO a UPA: n=209), 331 (78,8%) hanno completato le 104 settimane di trattamento previste dal protocollo (n=163 e n=168, rispettivamente).
I tassi di risposta per l’attività di malattia sono stati mantenuti o sono addirittura migliorati dalla 14a alla 104a settimana nel gruppo sottoposto a trattamento ininterrotto con UPA e alla 104a settimana sono state raggiunte risposte simili nel gruppo PBO a UPA.
I tassi di risposta alla settimana 104 sono stati comparabili per i gruppi UPA ininterrotto e PBO a UPA, considerando la proporzione di pazienti che ha raggiunto la risposta ASAS40 (AO-NRI; 64,9% e 61,7%, rispettivamente), la remissione parziale (ASAS PR; 34,1% e 37,8%), la minima attività di malattia (ASDAS LDA; 55,9% e 55,0%) e la malattia inattiva (ASDAS ID; 29,9% e 34,4%).
Considerando la variazione media dei parametri in studio, rispetto al basale, questa è stata simile per UPA ininterrotto vs PBO a UPA relativamente al punteggio ASDAS (-2,08 vs -2,04, rispettivamente), al mal di schiena (-4,86 vs -4,60), all’indice BASFI (-3,77 vs -3,73) e all’indice di salute ASAS HI (-4,95 vs -4,55).
I miglioramenti rispetto a BL dell’infiammazione, rilevati alla risonanza magnetica, sono stati mantenuti in entrambi i gruppi di trattamento.
Le variazioni medie rispetto al BL dei punteggi della risonanza magnetica SPARCC della colonna vertebrale sono stati pari a -3,80 (media BL: 9,97) e a -4,55 (BL: 7,71), rispettivamente, nel gruppo sottoposto a trattamento ininterrotto con UPA e in quello passato da PBO a UPA; i punteggi delle articolazioni sacroiliache (SI) sono stati pari a -3,11 (BL: 5,98) e a -3,96 (BL: 5,91).
La maggior parte dei pazienti non è andata incontro a progressione radiografica [variazione media dal BL a mSASSS <2: 1) con UPA ininterrotto= 94,9%; 2) da PBO a UPA= 93,8%].
Da ultimo, La variazione quadratica media dal BL alla settimana 104 relativa ai punteggi mSASSS è stata pari a 0,12 nel gruppo sottoposto a trattamento ininterrotto con UPA continuo e a 0,20 per quello passato da PBO a UPA.
Passando alla safety, erano disponibili i dati relativi a 414 pazienti (687,2 PY) sottoposti al almeno un trattamento con UPA. I tassi di TEAEs, TEAEs gravi e di interruzione del farmaco in studio sono stati rispettivamente pari a 165,2, 8,7 e a 3,6 E/100 PY.
I tassi di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), eventi tromboembolici venosi (VTE) e neoplasie (escluso il cancro della pelle non melanoma) sono stati pari a 0,3 E/100 PY.
Seconda analisi: efficacia e sicurezza di upadacitinib a 2 anni in pazienti con spondiloartrite assiale non radiografica
Lo studio aveva un disegno speculare a quello condotto in pazienti con spondilite anchilosante (SA). Quasi un terzo dei pazienti aveva sperimentato una risposta non soddisfacente ad un DMARDb (anti-TNF o inibitore di IL-17).
Dei 314 pazienti randomizzati all’ingresso nello studio, 271 sono entrati nella fase di estensione in aperto (trattamento ininterrotto con UPA: n=133; da PBO a UPA; n=138) e 239 (76,1%) hanno completato le 104 settimane (UPA ininterrotto: n=123; da PBO a UPA, n=116).
Risultati principali di efficacia
I tassi di risposta relativi ad ASAS40, ASDAS LDA e ID, nonchè la variazione media rispetto a BL relativa al punteggio ASDAS sono stati mantenuti dalla 52a alla 104a settimana nel gruppo sottoposto a trattamento ininterrotto con UPA; nel gruppo da PBO a UPA, i tassi di risposta sono migliorati gradualmente fino alla 104a settimana e sono risultati generalmente simili al gruppo UPA ininterrotto alla 104a settimana per la maggior parte degli endpoint di efficacia.
I miglioramenti da BL alla settimana 104 nei gruppi UPA ininterrotto e da PBO a UPA sono stati comparabili relativamente al mal di schiena (-4,47 vs -4,32, rispettivamente) e a quello notturno (-4,33 vs -4,37), nonché per l’ASQoL (-7,37 vs -6,69) e l’ASAS HI (-4,85 vs -4,25).
Le variazioni medie dai BL alla settimana 104 relativi ai punteggi della risonanza magnetica SPARCC della colonna vertebrale sono state pari a -0,72 (media BL: 2,11) e a -0,47 (BL: 1,22) rispettivamente nel gruppo UPA ininterrotto e nel gruppo da PBO a UPA.
i punteggi delle articolazioni sacroiliache (SI) sono stati pari a -2,33 (BL: 5,13) e a -2,30 (BL: 3,37).
Le variazioni quadratiche medie dei punteggi mSASSS dal BL alla settimana 104 sono state pari a 0,00 e 0,02 nei pazienti sottoposti a trattamento ininterrotto con UPA e in quelli passati da PBO a UPA, rispettivamente. Solo un paziente nel gruppo PBO to UPA ha mostrato una progressione radiografica (variazione da BL in mSASSS ≥2).
Risultati di safety
Erano disponibili i dati di safety relativi a 286 pazienti (378,3 PY) sottoposti ad almeno un trattamento con UPA. Dall’analisi è emerso che i tassi di AE gravi e di AE che hanno portato all’interruzione del farmaco in studio erano pari, rispettivamente, a 8,7 e a 5,3 E/100 PY, mentre non si sono verificati decessi.
Da ultimo, i tassi di MACE, VTE e malignità (escluso il cancro della pelle non melanoma) sono stati rispettivamente pari a di 0,5, 0,8 e 0,3 E/100 PY, in linea con il trattamento con UPA 15 mg QD in altre indicazioni reumatologiche.
Take home message
Nel complesso, i risultati delle 2 analisi hanno documentato il miglioramento sostenuto (e, in alcuni casi, anche il miglioramento) degli outcome clinici, dei PRO e degli outcome radiografici sia nei pazienti con r-axSpA che in quelli affetti da nr-axSpA.
Quanto alla safety, questa è risultata in linea con gli studi precedenti, in assenza di emersione di nuovi segnali di sicurezza.
Nel commentare i risultati, il dott. Bardelli ha sottolineato come l’entità del miglioramento ottenuto nei pazienti sottoposti a trattamento ininterrotto con UPA sia stata raggiunta e quasi eguagliata, nel corso del follow-up di 2 anni, dai pazienti inizialmente trattati con PBO e poi passati a trattamento con UPA.
Inoltre, il dr. Bardelli ha tenuto a sottolineare anche il beneficio derivante dall’impiego di UPA sul dolore: infatti, andando a valutare i PRO dei pazienti in studio, è emerso chiaramente come questo sintomo sia migliorato. Ciò, aggiunge, si associa ad un miglioramento conseguente della qualità della vita e, quindi, ad una riduzione dell’impatto della malattia stessa sulla quotidianità dei pazienti affetti da axSpA.
Bibliografia
1) Baraliakos X et al. Efficacy, safety and radiographic outcomes from the phase 3 select-axis 2 study of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis and an inadequate response to biologic dmard therapy: 2-year data. Poster POS0798; EULAR 2024, Vienna
2) Van den Bosch et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active non-radiographic axial spondyloarthritis: 2-year data from the phase 3 select-axis 2 study. Poster POS0050; EULAR 2024, Vienna