Studio amplia le prove a favore dell’uso della riparazione transcatetere-edge-to-edge (TEER) in casi di rigurgito mitralico funzionale (FMR) di minore gravità
Tra gli studi “hot line” recentemente annunciati dalla Società Europea di Cardiologia (ESC) per il suo imminente congresso, c’è uno che potrebbe essere sfuggito all’attenzione di molti cardiologi: il RESHAPE-HF 2, la coorte più aggiornata di pazienti trattati con MitraClip, con l’obiettivo di ampliare le prove a favore dell’uso della riparazione transcatetere-edge-to-edge (TEER) in casi di rigurgito mitralico funzionale (FMR) di minore gravità. Questo aspetto è particolarmente rilevante dato che le linee guida attuali non suggeriscono l’impiego della TEER per pazienti con FMR di lieve entità.
Questo studio, ancora in corso in Germania, era un tempo atteso come la terza indagine fondamentale sull’efficacia di MitraClip (Abbott) nel trattamento del FMR. Dopo risultati discordanti da due precedenti ricerche, il RESHAPE-HF 2 prometteva di fornire ulteriori chiarimenti.
Studi recenti su MitraClip
Il MITRA-FR, condotto in Francia, non ha evidenziato differenze significative nei tassi di mortalità per tutte le cause o di ricoveri non programmati per insufficienza cardiaca a 12 mesi tra i pazienti trattati con MitraClip e quelli sottoposti alle migliori cure mediche standard.
In contrasto, lo studio COAPT, finanziato da Abbott e realizzato in Canada e negli USA, ha dimostrato che l’intervento con MitraClip riduceva notevolmente sia il tasso di ricoveri per insufficienza cardiaca che la mortalità a due anni.
Dopo l’entusiastica accoglienza di COAPT al TCT 2018, alcuni esperti hanno espresso la speranza che la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti avrebbe atteso i risultati di RESHAPE-HF 2 prima di estendere l’indicazione del MitraClip al FMR.
Tuttavia, ciò non è avvenuto. Il dispositivo per la TEER ha ottenuto l’approvazione della FDA per il trattamento del FMR in meno di sei mesi dalla pubblicazione dei risultati di COAPT, seguito a breve da raccomandazioni favorevoli nelle linee guida sia statunitensi che europee.
Risultati e aspettative del RESHAPE-HF 2
Stefan Anker, dell’Università Charité di Berlino e ricercatore principale di RESHAPE-HF 2, ha recentemente dichiarato di essere consapevole delle aspettative che lo studio tedesco potesse risolvere questioni ancora aperte. Sebbene i risultati siano attesi per la presentazione all’ESC, Anker ha sottolineato che RESHAPE-HF 2 ha coinvolto una popolazione di pazienti distinta da quella degli studi MITRA-FR e COAPT. I dettagli su questi pazienti sono stati pubblicati sull’ “European Journal of Heart Failure”.
Anker considera RESHAPE-HF 2 non tanto come uno ‘spareggio’ tra i due studi precedenti, quanto piuttosto come l’analisi di una “terza popolazione”. RESHAPE-HF 2 ha incluso principalmente pazienti con FMR da moderato a grave, con un’area dell’orifizio di rigurgito efficace (EROA) di 0,25, mentre COAPT e MITRA-FR hanno arruolato pazienti con FMR grave.
Nonostante similitudini in età, comorbilità, uso della terapia di resincronizzazione cardiaca e frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), i pazienti di RESHAPE-HF 2 potrebbero essere stati “meno malati”, con livelli medi di NT-proBNP più bassi e una migliore funzione renale.
In base alla gravità del rigurgito mitralico, solo una minoranza dei pazienti trattati nello studio RESHAPE-HF 2 coincide con quelli degli studi precedenti. Infatti, solo il 44% presentava un rigurgito mitralico di grado 4+ (con il 9% avente un EROA superiore a 40 mm2), a fronte del 41% nello studio COAPT.
Modifiche al protocollo
In seguito alla pubblicazione degli studi COAPT e MITRA-FR nel 2018, Anker aveva espresso la speranza di ottenere un finanziamento aggiuntivo per espandere la portata del loro studio, un obiettivo che è stato successivamente raggiunto. Nell’intervista recente, Anker ha rivelato che lo studio era inizialmente previsto per un numero di pazienti troppo limitato per produrre risultati definitivi. La rinegoziazione del finanziamento ha causato un ritardo di circa due anni nell’arruolamento e nel follow-up.
«Alla fine, abbiamo reclutato 505 pazienti, un risultato che ci rende estremamente soddisfatti» ha affermato Anker. «Ci è voluto del tempo, ma finalmente, entro otto settimane, i risultati saranno divulgati al mondo».
È importante notare che gli endpoint chiave dello studio sono stati modificati. Come descritto dai ricercatori in un articolo sul disegno e il razionale dello studio, RESHAPE-HF 2 era originariamente incentrato su un endpoint composito primario che comprendeva il totale dei ricoveri per scompenso cardiaco e la morte cardiovascolare durante un follow-up di due anni, in linea con COAPT e MITRA-FR.
Una valutazione intermedia nel 2018, basata sui dati di 355 pazienti di RESHAPE-HF 2, ha evidenziato tassi di mortalità per tutte le cause inferiori rispetto agli altri due studi e ha suggerito la necessità di estendere il periodo di follow-up, con un cambiamento complicato dai consensi informati originariamente firmati dai partecipanti.
Nel 2023, il comitato direttivo ha deciso di prolungare il reclutamento e, all’inizio di quest’anno, di aggiungere due nuovi endpoint primari: il totale dei ricoveri per scompenso cardiaco a 24 mesi e la variazione del punteggio KCCQ a 12 mesi dal basale. L’analisi dei dati seguirà il piano di Hochberg, permettendo allo studio di essere considerato positivo con uno, due o tutti e tre gli endpoint primari, a seconda dei diversi livelli di significatività statistica (valore P).
Anker, riconoscendo che le modifiche al protocollo dello studio possono suscitare critiche nell’ambito accademico cardiologico, ha semplicemente commentato: «Attendiamo i risultati e poi ne discuteremo».
Confronto con gli studi MITRA-FR e COAPT
La prossima presentazione di RESHAPE-HF 2 ha suscitato l’interesse di numerosi medici nel campo, non tanto per dirimere le incertezze tra i due studi precedenti, ma per esplorare nuove evidenze. Federico M. Asch, del MedStar Health Research Institute di Washington, DC, ha sottolineato che l’obiettivo non è stabilire quale studio avesse ragione o torto, ma piuttosto valutare ogni ricerca per il suo contributo unico.
«Non credo che ci sarà una risoluzione definitiva» ha commentato Asch. «Indipendentemente dai risultati, sarà fondamentale analizzare attentamente le somiglianze e le differenze, poiché ogni studio ha il suo valore intrinseco».
Asch ha poi evidenziato come diversi studi osservazionali abbiano suggerito benefici del TEER anche in casi di FMR di entità moderata. Ha paragonato questo percorso a quello della sostituzione transcatetere di valvola aortica (TAVI), inizialmente riservato ai pazienti più gravi e successivamente esteso a gruppi a minor rischio. I risultati dei primi studi TAVI sulla stenosi aortica asintomatica sono attesi per la fine dell’anno.
Per quanto riguarda il TEER, Asch ha ricordato che i pazienti con FMR moderato rappresentano solo uno dei gruppi oggetto di studio. La tecnica della clip è stata esaminata anche in altri contesti, come il bridge-to-transplantation, rigurgito mitralico acuto post-infarto miocardico o chirurgia cardiovascolare, e la cardiomiopatia ipertrofica, tra gli altri.
«Abbiamo ancora molte domande a cui rispondere e nuove sfide da affrontare» ha concluso Asch. «Stiamo appena iniziando a scoprire le potenzialità di questa tecnologia».