Le principali novità emerse dall’aggiornamento delle raccomandazioni EULAR sulla gestione e la terapia delle vasculiti ANCA-associate
Riduzione della posologia di somministrazione dei glucocorticoidi; introduzione del trattamento con avacopan nella terapia di due vasculiti ANCA-associate su tre – la granulomatosi severa con poliangioite (GPA) e la poliangioite microscopica (MPA); impiego degli inibitori di IL-5 nel trattamento della granulomatosi eosinofila con poliangioite (una volta nota anche come sindrome di Churg-Strauss).
Queste le principali novità emerse dall’aggiornamento delle raccomandazioni EULAR sulla gestione e la terapia delle vasculiti ANCA-associate, pubblicate lo scorso anno nella loro forma definitiva sulla rivista ARD (1).
Abbiamo approfondito l’argomento in occasione del congresso EULAR con la dr.ssa Sara Monti (Chair alla sessione scientifica *What’s new in AAV”, ricercatrice presso l’Istituto Auxologico di Milano), tra le autrici delle raccomandazioni EULAR 2022 sulle vasculiti ANCA-associate, e con il prof. Fabrizio Conti (Ordinario di Reumatologia, Università La Sapienza, Roma), che abbiamo raggiunto con i nostri microfoni durante i lavori del congresso europeo di reumatologia.
Cosa sono le vasculiti ANCA-associate
Le vasculiti ANCA-associate sono delle vasculiti necrotizzanti che coinvolgono i vasi di piccolo e, talvolta, anche medio calibro, con conseguente danno d’organo, che si caratterizzano per la sieropositività agli anticorpi patogenetici ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili).
La principale conseguenza delle vasculiti è la perdita di integrità vascolare, che arriva fino all’interruzione del flusso sanguigno e quindi al danneggiamento dei tessuti da questi irrorati. Gli organi più frequentemente coinvolti sono i reni, le vie respiratorie superiori e i polmoni, ma anche il sistema nervoso, la cute, il sistema muscolo-scheletrico, il cuore, l’occhio e l’intestino.
“Tra queste vasculiti – spiega ai nostri microfoni il prof. Conti – distinguiamo tre forme:
– la granulomatosi con poliangioite (GPA) – caratterizzata, per lo più, da un interessamento delle alte e delle basse vie respiratorie e dei reni
– la poliangioite microscopica (MPA) – per lo più associata ad una glomerulonefrite rapidamente progressiva
– la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA), che si caratterizza per la presenza di asma ingravescente, iperosmia, manifestazioni cutanee, polineuropatia e, spesso, anche per il coinvolgimento del muscolo cardiaco”.
Mentre la GPA e la MPA esordiscono più spesso in individui giovani, l’età media delle persone colpite da EGPA è lievemente più elevata (intorno ai 40 anni).
Si tratta di patologie che hanno un forte impatto fisico e possono anche incidere negativamente sulla vita quotidiana anche dal punto psicologico ed emotivo: dolore, depressione, spossatezza, isolamento e astenia sono solo alcune delle problematiche riferite dai pazienti.
La GPA è caratterizzata da sintomi che coinvolgono prevalentemente l’area del viso-cranio, mentre la MPA manifesta problematiche a livello polmonare e renale, oltre a neuropatia.
Come si trattano
La terapia immunosoppressiva è fondamentale per il trattamento delle forme gravi di AAV, che possono causare un danno d’organo significativo (in particolare a reni o polmoni) e che possono portare rapidamente all’evento letale morte se non trattate.
Il trattamento si divide generalmente in due fasi: una fase di induzione della remissione della malattia, caratterizzata da un’immunosoppressione intensa (di solito basata su glucocorticoidi in combinazione con ciclofosfamide e/o rituximab, e possibilmente plasmaferesi), seguita da una fase di mantenimento, in cui l’immunosoppressione viene continuata a intensità ridotta (principalmente con l’uso di un farmaco scelto tra rituximab, azatioprina, metotrexate mofetil micofenolato), possibilmente insieme a glucocorticoidi a basso dosaggio), al fine di prevenire le recidive e il conseguente danno d’organo.
Se è vero che i regimi terapeutici basati sui farmaci immunosoppressori attualmente utilizzati sono molto efficaci, essendo in grado di indurre la remissione nella maggior parte dei casi, il loro impiego si associa spesso ad infezioni (che rappresentano la causa più comune di mortalità entro i primi 12 mesi dalla diagnosi) e a recidive di malattia: quasi un paziente su 2 va incontro ad un evento di recidiva di malattia nel corso dei primi 5 anni.
Di qui l’importanza di personalizzare gli approcci terapeutici, bilanciando il controllo della malattia, sia a breve che a lungo termine, con il rischio di infezioni e di tossicità legate al trattamento stesso.
Le novità della terapia farmacologica delle vasculiti ANCA-associate emerse dalle ultime raccomandazioni EULAR
“Le raccomandazioni EULAR sul trattamento delle vasculiti ANCA-associate – spiega ai nostri microfoni la dr.ssa Sara Monti – pubblicate lo scorso anno nella loro forma definitiva sulla rivista ARD – hanno sottolineato tre novità terapeutiche relative al loro trattamento: 1) la riduzione della posologia di somministrazione dei glucocorticoidi, 2) l’introduzione del trattamento con avacopan nella terapia di due vasculiti ANCA-associate su tre – la granulomatosi severa con poliangioite (Gpa) e la poliangioite microscopica (Mpa); 3) l’impiego degli inibitori di IL-5 nel trattamento della granulomatosi eosinofila con poliangioite (una volta nota anche come sindrome di Churg-Strauss.
1) Importanza del tapering degli steroidi
I glucocorticoidi hanno sempre rappresentato la principale opzione terapeutica per il trattamento di queste forme di vasculite – sottolinea Monti -, in particolare nelle forme molto severe. È importante, però, ridurne l’impiego, dato che oggi la principale causa di mortalità nel primo anno dalla diagnosi non è più la vasculite come un tempo ma sono le infezioni severe, causate in larga parte dall’utilizzo di glucocorticoidi ad alto dosaggio. Il loro impiego, inoltre, si associa a molteplici danni nel lungo termine. Di qui l’importanza di ridurne rapidamente la loro assunzione”.
Lo studio PEXIVAS (2) ne è la conferma: tutti i pazienti reclutati in questo trial erano stati sottoposti a trattamento iniziale con boli di metilprednisolone, per essere successivamente randomizzati a trattamento con glucocorticoidi per os a dose standard o ridotta.
Entrambi i protocolli di dosaggio prevedevano l’impiego di una dose iniziale di prednisone di 1 mg/kg. Dopo la prima settimana, il protocollo a dose ridotta è risultato associato ad una rapida riduzione cumulativa (-54%) della dose di steroidi a 3 mesi.
Se dai risultati non erano emerse differenze significative tra i due gruppi in studio per quanto riguarda l’endpoint primario della mortalità o dell’insufficienza renale terminale, per contro, a livello di safety, si è osservato un rischio inferiore di infezioni gravi ad un anno nel gruppo sottoposto a tapering dello steroide rispetto all’altro gruppo (27,2% vs. 33%, rispettivamente)
2) Impiego di avacopan nelle GPA/MPA
Una seconda novità sancita dalle linee guida per la GPA e la MPA deriva dall’inclusione, nell’armamentario terapeutico di queste due condizioni cliniche, di un farmaco immunomodulante alternativo.
Nello specifico, la nuova raccomandazione implementata riconosce la capacità di avacopan di ridurre l’esposizione ai glucocorticoidi e di diminuire gli effetti tossici indotti dai glucocorticoidi, misurati dal Glucocorticoid Toxicity Index, permettendo ai pazienti di raggiungere e mantenere la remissione.
Avacopan – questo il nome della molecola – è una “small molecule” somministrabile per via orale, rappresentante first-in-class della classe degli inibitori selettivi del recettore C5aR1 della proteina del complemento C5a.
Tramite il blocco di questo recettore per il frammento C5a, presente sulle cellule infiammatorie (es: neutrofili), avacopan blocca la capacità di queste cellule di indurre danno in risposta all’attivazione di C5a, che funge notoriamente da driver infiammatorio. Al contempo, l’inibizione selettiva di C5aR1 da parte di avacopan fa sì che vengano preservati i benefici del pathway mediato da C5a mediante il recettore C5L2.
“Questo farmaco – spiega la dr.ssa Monti -, inibendo una componente del complemento, agisce su tutto il processo flogistico della patologia e permette di ridurre molto rapidamente, fino alla sospensione, l’impiego di glucocorticoidi”.
Lo studio ADVOCATE è stato il trial alla base dell’approvazione del farmaco nel trattamento della GPA e della MPA, dimostrando come il trattamento con avacopan, somministrato due volte al giorno, sia generalmente sicuro e superi il trattamento standard con glucocorticoidi nel promuovere la remissione a lungo termine e nel migliorare la funzione renale (3)
Non solo: i risultati di un’analisi post-hoc del trial hanno documentato la capacità del farmaco di prevenire, o quanto meno ritardare, la dialisi in questi pazienti (4).
Per questi motivi, Il ruolo nefroprotettivo di avacopan è stato riconosciuto anche nelle recenti linee guida internazionali Kdigo, con particolare riferimento alla gestione dei pazienti con danno renale (5).
Lo scorso anno la Ue ha approvato avacopan, in combinazione con un regime di trattamento a base di rituximab o ciclofosfamide, nel trattamento di pazienti adulti con poliangite granulomatosa severa attiva (GPA) o con poliangite microscopica (MPA), le due principali forme di AAV.
E’ recentissima, invece, la concessione della rimborsabilità del trattamento da parte di AIFA.
“Per questi motivi – sottolinea Conti – avacopan rappresenta un indubbio passo in avanti nel trattamento delle due vasculiti ANCA-associate (GPA e MPA)”.
3) Impiego degli inibitori di IL-5 nella EGPA
Uno dei tratti distintivi della malattia riguarda la presenza di elevati livelli di eosinofili nel sangue e nei tessuti dei soggetti affetti. Tali cellule risultano essere fortemente attivate con importante rilascio di mediatori, come ad esempio l’interleuchina 5.
Queste osservazioni hanno portato ad indagare il ruolo degli inibitori di IL-5 nel trattamento dell’EGPA.
Le raccomandazioni EULAR sul trattamento dell’EGPA hanno riconosciuto il ruolo di mepolizumab inibitore dell’IL-5, in combinazione con i glucocorticoidi, nell’ indurre la remissione nei pazienti con EGPA recidivante-refrattaria senza manifestazioni pericolose per gli organi o per la vita. Mepolizumab può essere utilizzato anche per il mantenimento della remissione, in particolare nei pazienti che richiedono una dose giornaliera di prednisone ≥7,5 mg per il controllo delle manifestazioni respiratorie.
Gli studi alla base dell’approvazione di mepolizumab nel trattamento dell’EGPA hanno documentato l’efficacia del farmaco nell’aumentare sia il tempo di remissione accumulato, sia la percentuale di pazienti che ha raggiunto la remissione rispetto al placebo, quando aggiunto allo standard di cura (6).
I risultati dello studio MANDARA, recentemente pubblicati su NEJM (), hanno dimostrato come il trattamento con benralizumab (un altro anticorpo monoclonale che si lega direttamente al recettore IL-5α sugli eosinofili) sia risultato associato a tassi di remissione non inferiori a quelli di mepolizumab nei pazienti con EGPA in trattamento con glucocorticoidi orali con o senza terapia immunosoppressiva stabile (7).
Tali risultati, pertanto, fanno sperare in un allargamento delle opzioni terapeutiche disponibili nel trattamento di questa condizione clinica.
Riassumendo
La gestione delle vasculiti associate ad ANCA richiede un equilibrio attento tra il controllo della malattia attraverso l’uso di farmaci immunosoppressori e il rischio di tossicità significative associate al trattamento.
Le raccomandazioni EULAR, recentemente pubblicate, vanno in questa direzione, suggerendo delle alternative terapeutiche che, utilizzate in modo appropriato e nel contesto di un regime politerapico, possono migliorare gli outcome di questi pazienti; ciò attraverso l’abbattimento degli effetti avversi legati all’impiego di farmaci, soprattutto nel lungo termine (come nel caso dei glucocorticoidi).
“La ricerca nel campo ha fatto enormi passi in avanti – ha concluso la dr.ssa Monti – grazie alla possibilità di utilizzare dosi inferiori di glucocorticoidi e di avere a disposizione delle alternative terapeutiche molto efficaci”.
Bibliografia
1) Hellmich B et al. EULAR recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis: 2022 updateAnnals of the Rheumatic Diseases 2024;83:30-47.
2) Walsh M. et al. Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis. Engl. J. Med. 382, 622–631 (2020), https://doi.org/10.1056/NEJMoa1803537.
3) Jayne D.R.W., Merkel P.A., Schall T. J., Bekker P. & ADVOCATE Study Group. Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. Engl. J. Med. 384, 599–609 (2021), https://doi.org/10.1056/NEJMoa2023386.
4) Cortazar FB et al. Renal Recovery for Patients with Antineutrophil Cytoplasmic Autoantibody-Associated Vasculitis and Low estimated GFR in the ADVOCATE Trial of Avacopan. Kidney International Reports, 2023
5) KDIGO Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases – Kidney International. https://doi.org/10.1016/j.kint.2021.05.021.
6) Wechsler ME et al; EGPA Mepolizumab Study Team. Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med. 2017 May 18;376(20):1921-1932. doi: 10.1056/NEJMoa1702079. PMID: 28514601; PMCID: PMC5548295.Mepolizumab or Placebo for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis
7) Wechsler ME et al; MANDARA Study Group. Benralizumab versus Mepolizumab for Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis. N Engl J Med. 2024 Mar 7;390(10):911-921. doi: 10.1056/NEJMoa2311155. Epub 2024 Feb 23.