Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica portatori della mutazione T315I del gene BCR::ABL1, il trattamento con ponatinib è efficace a lungo
Nei pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica portatori della mutazione T315I del gene BCR::ABL1, il trattamento con ponatinib ha mostrato un’efficacia molto elevata a lungo termine, secondo i dati dello studio di fase 2 OPTIC presentati di recente al congresso della European Hematology Association (EHA), a Madrid.
«Questi risultati di un’analisi post-hoc a 4 anni dimostrano che ponatinib è altamente efficace e ha un profilo di sicurezza gestibile nei pazienti con la mutazione T315I», ha dichiarato Jane Apperley, dell’Imperial College di Londra, presentando i risultati dello studio.
Lo studio OPTIC
Lo studio OPTIC (NCT02467270) ha valutato l’efficacia e la sicurezza di ponatinib sulla base di una strategia di aggiustamento della dose basata sulla risposta in pazienti con leucemia mieloide cronica in fase cronica con livelli del trascritto BCR::ABL1IS superiori all’1%, risultati resistenti a due o più TKI precedenti o portatori della mutazione T315I di BCR::ABL1IS.
Complessivamente sono stati arruolati 283 pazienti, assegnati secondo un rapporto di randomizzazione 1:1:1 al trattamento con ponatinib inizialmente alle dosi di 45 mg al giorno, 30 mg al giorno o 15 mg al giorno. Nei pazienti trattati in prima battuta con 45 mg e 30 mg, una volta raggiunti livelli di trascritto BCR::ABL1IS pari o inferiori all’1% si poteva abbassare la dose a 15 mg. Inoltre, i pazienti trattati all’inizio con 15 mg potevano passare a 10 mg nel caso avessero sviluppato eventi avversi.
Le caratteristiche dei partecipanti al basale erano generalmente ben bilanciate tra i gruppi. In particolare, la percentuale di pazienti portatori della mutazione T315I era del 27% nel gruppo di pazienti assegnati al trattamento con 45 mg e 22% negli altri due gruppi. Inoltre, la percentuale di pazienti con altre mutazioni di BCR::ABL1 era rispettivamente del 17%, 15% e 19%.
Tasso di risposta target più alto con dose iniziale di 45 mg
A 48 mesi, il tasso di risposta target (livelli del trascritto BCR::ABL1IS pari o inferiori all’1%, MR2) è risultato più alto nel gruppo di pazienti trattato con la dose iniziale di 45 mg, indipendentemente dallo stato mutazionale. In particolare, nei pazienti con la mutazione T315I le percentuali di quelli con livelli del trascritto BCR::ABL1IS ≤1% sono risultate del 64% nelle coorte trattata inizialmente con 45 mg, 25% in quella assegnata alla dose intermedia e 16 % in quella trattata fin da subito con 15 mg. Nei pazienti con altre mutazioni, le percentuali corrispondenti sono risultate rispettivamente del 56%, 40% e 50% e in quelli senza mutazioni rispettivamente del 60%, 47% e 45%.
La PFS mediana nei pazienti con la mutazione T315I non è stata raggiunta nella coorte trattata inizialmente con il dosaggio più alto ed è risultata di 28 mesi e 46 mesi, rispettivamente, nelle coorti assegnate al trattamento con 30 mg o 15 mg, mentre nei pazienti portatori di altre mutazioni la PFS mediana è risultata rispettivamente di 74 mesi, 82 mesi e non raggiunta nelle tre coorti di dosaggio; infine, nei pazienti che non presentavano mutazioni di BCR::ABL1 la PFS non è stata raggiunta in nessuna delle tre coorti.
La sopravvivenza globale (OS) mediana non è stata raggiunta in nessuno dei gruppi, indipendentemente dallo stato mutazionale o dal livello di dose di ponatinib.
Riduzione del dosaggio a 15 mg in chi raggiungeva una MR2
Tra i pazienti con la mutazione T315I che hanno raggiunto livelli di trascritto BCR::ABL1IS dell’1% o inferiori in qualsiasi momento durante i 4 anni, nelle coorti trattate inizialmente con 45 mg e 30 mg rispettivamente il 94% e il 100% hanno potuto ridurre la dose a 15 mg; di questi, rispettivamente il 47% e il 40% hanno mantenuto una risposta.
Dei pazienti con la mutazione T315I in cui si era ridotto il dosaggio e in qualsiasi momento hanno smesso di rispondere al trattamento (60% in entrambe le coorti), l’89% di quelli del gruppo dei 45 mg e il 67% di quelli del gruppo dei 30 mg hanno ripreso il trattamento con la dose iniziale. Di questi, rispettivamente il 75% e il 50% hanno ottenuto nuovamente una risposta dopo la re-escalation della dose.
Sicurezza gestibile
Nel gruppo di pazienti portatori della mutazione T315, l’incidenza degli eventi avversi emersi durante il trattamento è risultata comparabile nei tre gruppi di dosaggio.
Il tasso di eventi di qualsiasi grado è risultato del 100% nella coorte dei 45 mg, 95% in quella dei 30 mg e 95% in quella dei 15 mg, mentre il tasso di eventi di grado 3/4 è risultato rispettivamente del 52%, 33% e 29% e quello degli eventi di grado 5 (con esito fatale) rispettivamente dell’8%, 5% e 10%.
I pazienti in cui si è resa necessaria una sospensione delle somministrazioni a causa di eventi avversi sono risultati rispettivamente l’8%, il 14% e il 5%, mentre quelli che hanno richiesto una riduzione del dosaggio sono stati rispettivamente il 48%, 24% e 5% e quelli che hanno interrotto definitivamente il trattamento rispettivamente il 64%, 48% e 38%.
Gli eventi ematologici emergenti durante il trattamento di grado ≥3 più comuni sono stati trombocitemia (20% con 45 mg, 14% con 30 mg e 5% con 15 mg), neutropenia (rispettivamente, 16%, 5% e 5%) e anemia (4%, 5% e 0%).
Nei pazienti con la mutazione T315I, gli eventi occlusivi arteriosi hanno mostrato durante il trattamento una bassa incidenza in tutte le coorti: rispettivamente 8%, 14% e 5% per quelli di qualsiasi grado e 4%, 14% e 5% per quelli di grado 3/4; invece, non si sono registrati eventi occlusivi arteriosi con esito fatale. In generale, ha concluso la Apperley, i tassi degli eventi di occlusione arteriosa sono stati bassi in tutte le coorti, indipendentemente dal dosaggio.
Bibliografia
J. Apperley, et al. Outcomes with ponatinib in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia and the T315I mutation: 4-year results from the OPTIC trial. EHA 2024; abstract S173. leggi