Presentati nuovi dati che suffragano l’impiego di avacopan nel trattamento di due vasculiti ANCA-associate: granulomatosi eosinofila con poliangioite e poliangite microscopica
Nel corso del congresso EULAR, sono stati presentati nuovi dati che suffragano l’impiego di avacopan nel trattamento di due vasculiti ANCA-associate (la granulomatosi eosinofila con poliangioite e la poliangite microscopica – GPA ed MPA).
Il primo, un’analisi post-hoc dei dati dello studio registrativo ADVOCATE alla base dell’approvazione del farmaco, ne ha dimostrato l’efficacia in pazienti con coinvolgimento otorino-laringoiatrico.
Il secondo, uno studio multicentrico italiano condotto nella real life, ne ha confermato i benefici quando utilizzato in aggiunta alla terapia di induzione per il trattamento di questa malattia.
Riportiamo, di seguito, una sintesi dei due studi presentati al congresso.
Primo studio: avacopan vs tapering prednisone in pazienti con vasculite ANCA-associata (AAV) e coinvolgimento otorino-laringoiatrico
Razionale e obiettivi dello studio
Nello studio ADVOCATE di fase 3 su pazienti con GPA o MPA, avacopan non è risultato inferiore ad uno schema di trattamento basato sulla riduzione del prednisone (tapering) nel raggiungere la remissione alla settimana 26. Inoltre, il farmaco ha dimostrato un’efficacia superiore al gruppo di controllo nel mantenere la remissione alla settimana 52.
E’ stato osservato che 75 dei 166 pazienti (45,2%) del gruppo avacopan e 69 dei 164 pazienti (42,1%) del gruppo sottoposto a tapering di prednisone presentavano manifestazioni otorinolaringoiatriche di GPA/MPA attiva (AAV-ENT).
La malattia AAV-ENT attiva è scesa all’1,2% (2 pazienti) sia alla settimana 26 che alla settimana 52 nel gruppo avacopan, e al 3,7% (6 pazienti) alla settimana 26 e al 3,0% (5 pazienti) alla settimana 52 nel gruppo che aveva effettuato il tapering del prednisone.
Tuttavia, non era ancora noto, finora, l’impatto di avacopan su altri outcome nei pazienti con manifestazioni otorinolaringoiatriche di GPA/MPA.
Di qui la nuova analisi post-hoc dello studio ADVOCATE presentata al congresso, che si è proposta di valutare le caratteristiche di base dei pazienti, l’efficacia – compresi i tassi di remissione e di ricaduta – la tossicità da glucocorticoidi (GC), la qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) e la sicurezza di avacopan rispetto al tapering del prednisone in un sottogruppo di pazienti dello studio ADVOCATE con manifestazioni otorinolaringoiatriche di GPA/MPA al reclutamento nello studio.
Disegno dello studio
Lo studio ADVOCATE era un trial in doppio cieco, controllato vs. gruppo sottoposto a trattamento attivo, che aveva randomizzato pazienti con AAV, secondo uno schema 1:1, a trattamento con avacopan o ad un regime di tapering di prednisone (60 mg/die ridotto a 0 entro la 21a settimana), in presenza di una terapia di background a base di ciclofosfamide (seguita da azatioprina o mofetil micofenolato) o rituximab.
In questa analisi post-hoc, condotta su un sottogruppo di pazienti con coinvolgimento otorinolaringoiatrico al basale in base al punteggio BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) (box 1), è stato valutato come outcome principale la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione globale alla settimana 26 e che hanno mantenuto la remissione alla settimana 52 (NdR: La remissione globale in presenza di vasculiti ANCA si riferisce allo stato in cui la malattia non è più attiva. Questo significa che non c’è più attività patologica in corso e il danno non progredisce).
Altri outcome considerati in questa analisi, inoltre, sono stati:
– la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione globale alla settimana 26 e la remissione alla settimana 52
– la percentuale di pazienti con manifestazioni otorinolaringoiatriche attive in tutti i timepoint prefissati
– la dose di GC (prednisone-equivalente)
– l’indice di tossicità da glucocorticoidi (GTI)
– la qualità della vita
– la sicurezza del trattamento
Risultati principali
Sono stati analizzati i dati relativi a 144 pazienti (avacopan, N=75; tapering prednisone, N=69) con manifestazioni ORL attive al basale.
E’ emerso che le caratteristiche al basale erano paragonabili tra i gruppi di trattamento in studio. La BVAS (media ± SD) era pari a 17,4 ± 7,1 e a 17,0 ± 6,4, mentre l’età al basale era di 59,5 ± 15,4 e 56,5 ± 15,1 anni nei gruppi avacopan e regime di tapering di prednisone, rispettivamente.
La percentuale di pazienti con manifestazioni otorinolaringoiatriche attive alla settimana 4 si è ridotta più rapidamente con avacopan, scendendo al 21,3%, contro il 36,2% nel gruppo sottoposto a tapering del prednisone.
La dose totale media/mediana di GC è stata di 680/500 mg con avacopan vs 1677/1630 mg con tapering di prednisone dopo 4 settimane.
Considerando l’outcome principale, è emerso che una percentuale simile di pazienti con avacopan vs tapering di prednisone ha raggiunto la remissione globale alla settimana 26 (72,0% vs 71,0%; differenza: 1,0%; IC95%: da -13,8% a 15,7%), mentre una percentuale più elevata di pazienti trattati con avacopan ha avuto una remissione sostenuta alla settimana 52 (62,7% vs 53,6%; differenza: 9,0%; IC95%: -7,0%, 25,1%).
La percentuale di recidive a carico del dominio otorinolaringoiatrico è stata numericamente inferiore con avacopan (14,9%) rispetto al tapering del prednisone (19,7%).
Entrambi i punteggi GTI alla settimana 26 sono risultati numericamente più bassi (e, quindi, più favorevoli) con avacopan rispetto al tapering del prednisone-
Da ultimo, i miglioramenti relativi alla qualità della vita, misurati dal basale alla fine dell’analisi in base all’indice EuroQoL 5-Dimension 5-Level e alla scala analogica visiva (VAS) sono risultati maggiori con avacopan rispetto al tapering con prednisone alla settimana 52.
Infine, per quanto riguarda la safety, sono stati documentati dei casi di infezione in 55 pazienti
Take home message
In conclusione, i risultati di questa analisi post-hoc dello studio ADVOCATE hanno mostrato che i pazienti con GPA/MPA e coinvolgimento otorinolaringoiatrico al basale, trattati con avacopan vs. tapering del prednisone:
– hanno raggiunto tassi più elevati di remissione sostenuta complessiva
– hanno raggiunto una risoluzione più rapida delle manifestazioni otorinolaringoiatriche
– hanno sperimentato tassi più ridotti di recidive otorinolaringoiatriche
– hanno riferito miglioramenti nella qualità della vita legata allo stato di salute (HRQoL)
– sono stati trattati con dosi cumulative ridotte di glucocorticoidi
– hanno sperimentato livelli di safety paragonabili
Secondo studio: studio italiano di real life su efficacia, sicurezza e impatto sulla qualità delle vita del trattamento con avacopan in pazienti con GPA/MPA
Obiettivo e disegno dello studio
Lo scopo di questo studio prospettico e multicentrico italiano è stato quello di verificare nella real life l’efficacia, la sicurezza e l’impatto sulla qualità di vita associati all’impiego di avacopan in una coorte di pazienti provenienti da diverse Unità di Reumatologia (e una Unità di Nefrologia) dislocate sul territorio del nostro Paese.
La raccolta prospettica dei dati clinici è iniziata a maggio del 2022 e ha riguardato pazienti con GPA o MPA, compresi quelli con malattia di nuova diagnosi o recidivante, che avevano iniziato la terapia con avacopan. Per ogni paziente è stato compilato ogni 3 mesi il questionario AAV-PRO italiano.
Sono stati inclusi nello studio, ad oggi, 24 pazienti: 17 con GPA (16/17 c-ANCA/PR3+; 1/17 p-ANCA/MPO+) e 7 con MPA (6/7 MPO+; 1/7 ANCA negativo).
L’età mediana dei pazienti era di 60 (IQR 52-63) anni, con una leggera preponderanza di pazienti di sesso femminile (58%).
Un terzo dei pazienti (8/24) aveva iniziato il trattamento con avacopan in seguito ad una nuova diagnosi di AAV. I pazienti trattati dopo una recidiva (16/24) presentavano una durata mediana della malattia di 8,5 (IQR 7-14) anni e una storia di trattamenti pregressi con rituximab (RTX; 75%), ciclofosfamide (CYC; 50%), metotressato (MTX; 25%), azatioprina (AZA; 18,8%) e mofetil micofenolato (MMF; 12,5%).
All’inizio della terapia con avacopan, il punteggio BVAS (versione 3) e l’indice di danno vascolare (VDI) erano rispettivamente pari a 9 (IQR 5-20) e a 3 (IQR 1-4).
Le principali manifestazioni della malattia comprendevano il coinvolgimento renale (75%), con 12 pazienti su 18 che presentavano una glomerulonefrite rapidamente progressiva, e il coinvolgimento polmonare (46%), con 5 pazienti su 11 che presentavano un’alveolite emorragica.
Avacopan è stato somministrato in combinazione con RTX in tutti i pazienti, preceduto da CYC IV in 5 pazienti. Due dei 12 pazienti con glomerulonefrite rapidamente progressiva sono stati sottoposti anche a plasmaferesi.
Al basale, la dose mediana di GC era di 25 mg/die (IQR 7-41). Per i pazienti con coinvolgimento renale, i valori mediani di creatinina e proteinuria al basale erano rispettivamente pari a 1,9 mg/dL (IQR 1,6-2,8) e a 1140 mg/24h (IQR 300-2400).
Sedici pazienti su 18 presentavano microematuria.
Risultati principali
A 12 settimane, il 75% dei pazienti aveva raggiunto la remissione clinica e il 28% era libero da trattamento con steroidi.
La dose mediana di GC è scesa a 5 mg/die (IQR 2-5) (valore p <0,001).
I valori mediani di creatinina e proteinuria si sono ridotti rispettivamente a 1,6 mg/dL (IQR 1,2-2,1) ( p-value=0,029) e a 300 mg/24h (IQR 100-1223) (p-value=0,014).
Solo otto pazienti su 18 presentavano ancora microematuria (p-value=0,005).
Durante il periodo di osservazione (durata mediana del follow-up: 26 settimane [IQR 22,5-52]), avacopan è stato sospeso 8 volte, principalmente a causa di eventi infettivi e avversi (AEs): infezioni respiratorie (50%), infezioni del tratto urinario (12,5%), diarrea (12,5%), interventi chirurgici programmati (12,5%) e difficoltà di distribuzione del farmaco (12,5%).
Sono state segnalati due casi di recidiva clinica alle settimane 26 e 52, che hanno reso necessaria la ripresa del trattamento con GC e di RTX più GC, rispettivamente.
Da ultimo, è stato registrato un decesso alla settimana 65 dovuto a un’infezione fungina.
Infine, è stata osservata una progressiva riduzione dei punteggi del questionario AAV-PRO dal basale alla settimana 12 relativo alla qualità di vita percepita.
Take home message
In conclusione, dai primi dati emersi da questo studio multicentrico italiano, l’aggiunta di avacopan alla terapia di induzione con AAV ha consentito l’ottenimento di una riduzione significativa dei GC nelle prime settimane di trattamento, con un buon profilo di sicurezza e un impatto positivo sulla percezione della qualità di vita dei pazienti.
Tali risultati confermano l’efficacia di avacopan anche nella pratica clinica reale.
Bibliografia
1) Spiera R et al. Avacopan versus prednisone taper in patients with ANCA-associated vasculitis and ear, nose, or throat involvement. Abs. OP0174; EULAR 2024, Vienna
2) Treppo E et al. Avacopan in the treatment of ANCA-associated vasculitis: multicenter prospective real-life study on efficacy, safety, and impact on quality of life. Abs. AB1261; EULAR 2024, Vienna