Apixaban, utilizzato nella prevenzione dell’ictus in soggetti affetti da fibrillazione atriale e cirrosi epatica, si rivela una scelta più prudente rispetto ad altri anticoagulanti tradizionali
Apixaban, utilizzato nella prevenzione dell’ictus in soggetti affetti da fibrillazione atriale e cirrosi epatica, si rivela una scelta più prudente rispetto ad altri anticoagulanti tradizionali, come emerso da uno studio pubblicato di recente sugli “Annals of Internal Medicine”.
In confronto a rivaroxaban, un altro antagonista del fattore Xa, apixaban ha mostrato una riduzione significativa degli episodi emorragici gravi, mantenendo al contempo efficacia comparabile nella prevenzione di eventi ischemici e nella riduzione della mortalità. In particolare, apixaban ha evidenziato una minore incidenza di ictus rispetto al warfarin.
«Disporre di dati concreti che orientino la scelta terapeutica è un’esigenza sentita da tempo» afferma Tracey G. Simon, del Massachusetts General Hospital di Boston, autrice principale dello studio. «La questione si presenta frequentemente nell’attività clinica, dove si incontrano regolarmente pazienti con cirrosi».
Anche Arman Qamar, di Endeavor Health a Evanston, che ha esaminato l’impiego degli anticoagulanti orali in questi pazienti, sottolinea che la coesistenza di patologie epatiche rappresenta un dilemma clinico, poiché tali soggetti sono esposti a un rischio elevato sia di emorragie che di eventi trombotici. In assenza di studi randomizzati, anche per il warfarin, i clinici sono stati costretti a valutare le opzioni terapeutiche su base individuale per questa categoria di pazienti particolarmente vulnerabile.
«Questa analisi suggerisce che apixaban potrebbe comportare un rischio inferiore di emorragie, specialmente gastrointestinali» commenta. «Nei pazienti epatopatici, le emorragie gastrointestinali sono tra le complicanze più frequenti, dovute alla maggiore predisposizione a gastropatia, ulcerazioni, ipertensione portale e simili. Inoltre, i soggetti con cirrosi epatica spesso non tollerano bene le emorragie gastrointestinali».
Qamar aggiunge che molti pazienti con cirrosi presentano anche patologie renali. «Da questo punto di vista, apixaban potrebbe essere preferibile, dato che è meno dipendente dalla funzionalità renale per il suo metabolismo».
Esclusione dagli studi randomizzati controllati
La fibrillazione atriale è più frequente nei pazienti con cirrosi epatica rispetto alla popolazione generale. «Si procede con estrema cautela nel loro trattamento» afferma Simon. Il warfarin è stato a lungo il farmaco di riferimento, principalmente per la sua storica disponibilità come unico anticoagulante orale, ma presenta difficoltà di gestione a causa delle frequenti coagulopatie nei pazienti cirrotici, che complicano il monitoraggio dei tempi di protrombina.
Gli studi RCT fondamentali per la validazione degli anticoagulanti orali diretti (DOAC), quali RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE ed ENGAGE-AF TIMI 48, hanno escluso i pazienti con cirrosi epatica. I DOAC sono controindicati in caso di malattia epatica avanzata, ma possono essere considerati in situazioni meno gravi. Di conseguenza, l’uso dei DOAC in pazienti con fibrillazione atriale e patologie epatiche avviene spesso off-label, in mancanza di dati clinici robusti.
L’introduzione dei nuovi anticoagulanti orali ha suscitato grande interesse tra gli epatologi per il potenziale di un trattamento più sicuro ed efficace per i pazienti. «La loro esclusione dagli studi clinici di rilievo rende gli studi osservazionali fondamentali, poiché solo attraverso l’analisi di ampi database possiamo ottenere indicazioni sulla reale sicurezza ed efficacia di questi farmaci» osserva Simon.
Per valutare la sicurezza e l’efficacia di apixaban in confronto a rivaroxaban e al warfarin in adulti con fibrillazione atriale e cirrosi epatica, gli studiosi hanno esaminato due ampie banche dati americane, Medicare e Optum’s Clinformatics Data Mart. L’analisi ha incluso 5.570 pazienti che hanno iniziato il trattamento con apixaban o rivaroxaban e 5.704 pazienti che hanno iniziato con warfarin o apixaban.
Riduzione degli episodi emorragici
Nel confronto diretto, rivaroxaban ha mostrato un tasso significativamente più elevato di eventi emorragici gravi rispetto ad apixaban, con 86,9 contro 51,0 eventi per 1.000 anni-persona, e una differenza assoluta di 33,1 eventi per 1.000 anni-persona. In particolare, il sanguinamento gastrointestinale grave è stato più frequente con rivaroxaban, con una differenza di 19,3 eventi per 1.000 anni-persona. Tra i pazienti con cirrosi scompensata, apixaban ha ridotto significativamente il numero di eventi emorragici. Non si sono riscontrate differenze significative tra i due DOAC per quanto riguarda gli eventi ischemici maggiori o la mortalità nell’analisi abbinata per propensione.
Nel confronto tra warfarin e apixaban, il primo ha mostrato un’incidenza più alta di eventi emorragici gravi, con 78,9 contro 50,6 eventi per 1.000 anni-persona. Questa discrepanza è stata principalmente dovuta a un maggior numero di ictus emorragici con il warfarin. Indipendentemente dalla compensazione o scompensazione della cirrosi epatica, i tassi di ictus emorragico grave erano significativamente superiori con il warfarin rispetto ad apixaban, mentre la mortalità per tutte le cause era maggiore nei pazienti con cirrosi compensata trattati con warfarin. I tassi di eventi ischemici sono risultati simili tra i due trattamenti.
La presenza di cirrosi scompensata nei pazienti è stata associata al più alto rischio di eventi emorragici, evidenziando la necessità di una selezione farmacologica oculata in questi casi. «È fondamentale essere prudenti nella scelta dei trattamenti per questi pazienti» ha enfatizzato Simon.
Sfide cliniche e soluzioni
Qamar ha messo in luce il rischio spesso sottovalutato di malattie cardiovascolari nei pazienti con cirrosi epatica. Queste condizioni condividono numerosi fattori di rischio, come la steatoepatite non alcolica e l’abuso di alcol. La cirrosi epatica è quindi considerata un fattore di rischio equivalente per le malattie cardiovascolari.
Simon ha rilevato che è improbabile la realizzazione di uno studio randomizzato controllato sui DOAC in pazienti con fibrillazione atriale e cirrosi epatica. Nonostante il warfarin sia stato a lungo il trattamento standard, mancano prove da studi randomizzati che ne supportino l’uso. Tuttavia, si auspica che i recenti risultati possano guidare i medici nella cura dei pazienti con fibrillazione atriale e patologie epatiche.
«La preoccupazione di causare complicanze emorragiche o di predisporre i pazienti a trombosi è costante» afferma Simon. «Questo ha portato a un utilizzo limitato di questi farmaci nei pazienti con cirrosi, a causa della mancanza di dati che supportino le decisioni cliniche».
Qamar sottolinea che i benefici di apixaban rispetto a rivaroxaban in pazienti con cirrosi sono in linea con altri studi condotti sulla popolazione generale affetta da fibrillazione atriale. Sebbene i dati siano osservazionali e soggetti a limitazioni come la confusione, non implicano che rivaroxaban debba essere escluso, ma che potrebbe essere più adatto a certi pazienti rispetto ad altri DOAC.
Qamar suggerisce inoltre che, nei pazienti ad alto rischio di ictus, si potrebbe valutare l’opzione della chiusura dell’appendice atriale sinistra. «Data l’elevata propensione al sanguinamento, la terapia di occlusione dell’appendice atriale sinistra dovrebbe essere presa in considerazione il prima possibile» conclude.
Bibliografia
Simon TG, Singer DE, Zhang Y, et al. Comparative Effectiveness and Safety of Apixaban, Rivaroxaban, and Warfarin in Patients With Cirrhosis and Atrial Fibrillation: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. 2024 Jul 9. doi: 10.7326/M23-3067. Epub ahead of print. leggi