La terapia combinata che include farmaci biologici con diversi meccanismi d’azione può essere efficace nel trattamento di pazienti con malattia di Crohn a rischio moderato-alto
La terapia combinata che include farmaci biologici con diversi meccanismi d’azione può essere efficace nel trattamento di pazienti con malattia di Crohn a rischio moderato-alto senza ulteriori preoccupazioni sulla sicurezza rispetto alla monoterapia. E’ quanto evidenziano i risultati dello studio Explorer di fase 4 pubblicati su Clinical Gastroenterology and Hepatology.
Circa il 20-30% dei pazienti con malattia di Crohn (CD) presenta danni intestinali alla diagnosi, e il 50% sviluppa complicazioni come ascessi, stenosi o fistole. Entro 10 anni, metà dei pazienti necessiterà di interventi chirurgici e un terzo di essi ne subirà più di uno.
Le strategie di gestione della CD ora puntano a un controllo precoce della malattia per ottenere la remissione clinica ed endoscopica, rallentando o prevenendo la progressione.
Nonostante i miglioramenti nella gestione della CD, le monoterapie biologiche attuali hanno raggiunto un limite di efficacia, con molti pazienti che non rispondono o perdono la risposta al trattamento. Anche avviando terapie efficaci precocemente, i tassi di remissione restano bassi. Una soluzione proposta è l’uso di combinazioni terapeutiche di più biologici con diversi meccanismi d’azione.
Finora, solo uno studio prospettico ha esplorato la terapia biologica combinata per la CD, suggerendo che la combinazione di natalizumab e infliximab fosse più efficace della monoterapia con infliximab.
Lo studio EXPLORER ha valutato l’efficacia e la sicurezza di una tripla terapia combinata (vedolizumab, adalimumab e metotrexato) in pazienti naïve ai biologici con CD di nuova diagnosi a rischio moderato-alto.e a rischio di complicazioni. Questo studio multicentrico e aperto, condotto in 23 siti negli Stati Uniti e in Canada, mirava a includere biologici con meccanismi d’azione distinti e un immunomodulatore per mantenere la remissione e ridurre l’immunogenicità.
EXPLORER è uno studio di fase 4, a braccio singolo, in aperto, in cui la terapia di tripla combinazione conteneva vedolizumab (300 mg il giorno 1, le settimane 2 e 6 e poi ogni 8 settimane), adalimumab (160 mg il giorno 2, 80 mg alla settimana 2, poi 40 mg ogni 2 settimane) e metotrexato (15 mg a settimana.
Sono state valutate la remissione endoscopica alla settimana 26 (endpoint primario; Simple Endoscopic Score per CD ≤2), la remissione clinica alle settimane 10 e 26 (endpoint secondario; Crohn’s Disease Activity Index <150) e l’incidenza di eventi avversi ed eventi avversi gravi.
Su 55 pazienti arruolati nello studio, 44 (80,0%) hanno completato il trattamento con la tripla terapia combinata.
Efficacia
Alla settimana 26, 19 su 55 pazienti (34,5%; IC 95%, 21,1-48,0) hanno raggiunto la remissione endoscopica (SES-CD ≤ 2). Nei pazienti osservati con risultati endoscopici alla settimana 26, 19 su 45 pazienti (42,2%; IC 95%, 26,7-57,8) hanno raggiunto la remissione endoscopica. Il punteggio medio SES-CD era di 3,9 punti, con una riduzione media di 8,9 punti rispetto al basale.
Come endpoint secondari, alla settimana 10, 34 su 55 pazienti (61,8%; IC 95%, 48,1-75,6) erano in remissione clinica. Il punteggio medio CDAI era di 109,2, con una riduzione media di 154,6 punti rispetto al basale in 41 pazienti. Alla settimana 26, il punteggio medio CDAI era di 80,1, con una riduzione media di 177,1 punti rispetto al basale in 35 pazienti. Alla settimana 26, 30 su 55 pazienti (54,5%; IC 95%, 40,5-68,6) erano in remissione clinica. La risposta clinica è stata raggiunta da 26 su 55 pazienti (47,3%; IC 95%, 33,2-61,4) alla settimana 10 e da 24 su 55 pazienti (43,6%; IC 95%, 29,6-57,7) alla settimana 26. Alla settimana 26, 31 su 55 pazienti (56,4%; IC 95%, 42,3-70,4) hanno avuto una risposta endoscopica e 24 su 55 pazienti (43,6%; IC 95%, 29,6-57,7) hanno avuto guarigione endoscopica.
Tasso di remissione endoscopica con placebo
Le meta-analisi di 10 studi di induzione e 3 di mantenimento hanno prodotto tassi di remissione endoscopica con placebo del 6% (IC 95%, 3,0-11,0) e dell’11% (IC 95%, 4,0-27,0) rispettivamente. Nei pazienti naïve ai biologici, il tasso di remissione endoscopica aggregato era del 10% (IC 95%, 4,0-23,0). Nei pazienti con esperienza di biologi, il tasso di remissione endoscopica aggregato era del 4% (IC 95%, 3,0-7,0).
L’analisi bayesiana ha prodotto una stima puntuale del tasso medio di remissione endoscopica per la tripla terapia combinata del 33,5% (ICr 95%, 22,4-45,7). La probabilità che il tasso di remissione endoscopica per la tripla terapia combinata fosse superiore al benchmark del placebo (14%) era del 99,99% o superiore. La probabilità che il tasso di remissione endoscopica con la tripla terapia combinata fosse superiore al benchmark della monoterapia con vedolizumab (27%) era dell’86,26%. La probabilità che fosse superiore al benchmark della monoterapia con adalimumab (30%) era del 71,35%. Le analisi di sensibilità hanno mostrato risultati simili, dimostrando la robustezza dei risultati.
Sicurezza
Durante la fase di tripla terapia combinata, 48 pazienti (87,3%) hanno riportato 181 eventi avversi (AEs); 26 eventi in 17 pazienti (30,9%) sono stati considerati correlati al farmaco. La maggior parte degli AEs è stata lieve (116 eventi in 17 pazienti) o moderata (58 eventi in 25 pazienti), con solo 7 eventi in 6 pazienti classificati come gravi. Ci sono stati 7 AEs in 6 pazienti (10,9%) che hanno portato all’interruzione del farmaco.. Ci sono stati 8 eventi avversi gravi (SAEs) in 6 pazienti (10,9%); 1 paziente ha avuto 2 eventi di ascesso perirettale e 1 paziente ha avuto sia linfoadenopatia. Tre SAEs in 2 pazienti (3,6%) sono stati considerati correlati al farmaco, e 1 SAE ha portato all’interruzione del farmaco. L’ostruzione dell’intestino tenue è stato l’SAE più frequente, con 2 pazienti (3,6%). Tre pazienti hanno avuto SAEs infettivi: 1 con linfoadenopatia con piressia, 1 con gastroenterite e 1 con 2 eventi di ascesso perirettale. Entrambi gli eventi di ascesso perirettale e l’incidenza di piressia sono stati valutati come correlati al farmaco. Uno degli eventi di ascesso perirettale ha portato all’interruzione del farmaco.
In conclusione, la terapia combinata ha determinato la remissione endoscopica e clinica alla settimana 26 nel 34,5% e nel 54,5% dei pazienti, rispettivamente, senza alcun segnale di sicurezza correlato al regime di trattamento. Ciò supporta un’ulteriore valutazione della terapia combinata nella CD con studi randomizzati controllati che offrano il potenziale per identificare combinazioni basate su previsioni meccanicistiche razionali di sinergia tra terapie avanzate che possano fornire maggiori miglioramenti di efficacia.
Jean-Frederic Colombel et al., Vedolizumab, Adalimumab, and Methotrexate Combination Therapy in Crohn’s Disease (EXPLORER) Clin Gastroenterol Hepatol. 2024 Jul;22(7):1487-1496.e12.