Insufficienza cardiaca: dapagliflozin è in grado di diminuire il carico vascolare polmonare pulsante e di migliorare la funzione del ventricolo destro durante l’attività fisica
Una recente analisi, pubblicata su “JAMA Cardiology”, ha esaminato l’efficacia di dapagliflozin, inibitore SGLT2, in pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione preservata (HFpEF). Lo studio ha rivelato che questo farmaco è in grado di diminuire il carico vascolare polmonare pulsante e di migliorare la funzione del ventricolo destro durante l’attività fisica, un risultato significativo per la gestione dell’HFpEF.
I ricercatori hanno osservato che, durante il picco di esercizio fisico, si è verificato un miglioramento nell’accoppiamento ventricolo destro-arteria polmonare (RV-PA), e hanno scoperto che questo miglioramento era inversamente proporzionale alle riduzioni della pressione di incuneamento capillare polmonare (PCWP). Questi dati suggeriscono che dapagliflozin può avere un ruolo cruciale nel modulare la dinamica cardiovascolare durante l’esercizio nei pazienti con HFpEF.
Questi risultati aiutano a estendere la «comprensione dei meccanismi di beneficio con gli inibitori SGLT2 oltre il cuore sinistro per includere effetti secondari favorevoli sul ventricolo destro e sulla vascolarizzazione polmonare» scrivono gli autori, guidati da Yogesh NV Reddy (Mayo Clinic, Rochester).
In un editoriale correlato, Gaurav Gulati (Tufts University Medical Center, Boston) e Sheldon Litwin (Medical University of South Carolina, Charleston) hanno evidenziato l’importanza dell’accoppiamento RV-PA nell’insufficienza cardiaca, notando che, sebbene lo studio non fosse focalizzato sugli endpoint clinici, i risultati suggeriscono un meccanismo che potrebbe contribuire alla riduzione delle ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca osservate in studi clinici più ampi sugli inibitori SGLT2 nell’HFpEF.
Carlos Santos-Gallego, (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York), non coinvolto nello studio, ha messo in luce l’importanza dell’accoppiamento RV-PA nei pazienti con HFpEF, affermando che un disequilibrio in uno dei due fattori dell’equazione RV-PA potrebbe portare a peggiori esiti clinici. Ha elogiato il miglioramento della contrattilità del ventricolo destro e della compliance dell’arteria polmonare come fattori chiave per il successo del trattamento con dapagliflozin.
Trattamento per 24 settimane con l’inibitore SGLT2
Sia empagliflozin che dapagliflozin sono approvati per i pazienti con HFpEF sulla base degli studi EMPEROR-PRESERVED e DELIVER, rispettivamente. Come sottolineano i ricercatori, tuttavia, i meccanismi del beneficio non sono ben compresi. Utilizzando i dati di CAMEO-DAPA, i ricercatori hanno voluto studiare l’impatto di dapagliflozin sul carico vascolare polmonare e sull’accoppiamento RV-PA in 37 pazienti ambulatoriali (età media 67,4 anni; 65% femmine) con HFpEF e sintomi di dispnea da sforzo.
I partecipanti allo studio sono stati sottoposti a cateterismo cardiaco destro a riposo e durante l’esercizio (con ecocardiografia eseguita contemporaneamente) e dovevano avere una PCWP elevata =/> 25 mm Hg durante l’esercizio. Coloro che hanno soddisfatto i criteri di ammissione sono stati randomizzati al trattamento con dapagliflozin 10 mg una volta al giorno o placebo per 24 settimane. Al termine dello studio, tutti i partecipanti sono stati sottoposti a cateterismo cardiaco destro a riposo/esercizio con eco simultanea.
A riposo, dapagliflozin ha ridotto la PCWP ma non ha influenzato né la funzione del ventricolo destro a riposo né le misure del carico vascolare costante o pulsante. Con l’esercizio fisico fino al picco di esaurimento, i pazienti trattati con dapagliflozin hanno avuto riduzioni della PCWP e riduzioni della pressione media di PA e atriale destra (RA) rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Il trattamento con dapagliflozin ha anche portato a miglioramenti significativi del carico vascolare polmonare pulsatile valutato con la compliance alla PA (differenza media corretta per placebo 0,57 mL/mm Hg) e alla diminuzione dell’elastanza PA (rigidità -0,17 mm Hg/mL) rispetto al placebo. Diverse misure della funzione del ventricolo destro durante l’esercizio, compresi i marcatori di accoppiamento RV-PA, sono state migliorate con dapagliflozin.
«Sorprendentemente, un terzo dei pazienti trattati con dapagliflozin non soddisfaceva più i criteri diagnostici di HFpEF durante l’esercizio dopo il trattamento, anche se era stato chiaramente dimostrato che avessero HFpEF al momento dell’arruolamento» scrivono i ricercatori.
La riduzione della PCWP a riposo era fortemente correlata alla riduzione della pressione media di PA e moderatamente correlata a miglioramenti nell’accoppiamento RV-PA a riposo e nell’elastanza di PA. La riduzione della PCWP da sforzo è stata fortemente correlata alla riduzione della pressione media di PA e moderatamente legata a variazioni dell’elastanza e della compliance di PA, dell’indice di pulsatilità dell’arteria polmonare (PAPI) e dell’accoppiamento RV-PA.
Azioni delle gliflozine su diversi fronti nei pazienti con HFpEF
Santos-Gallego ha ipotizzato che gli inibitori SGLT2 agiscano su diversi fronti nell’HFpEF: influenzando il metabolismo energetico miocardico (passando dal glucosio ai corpi chetonici, agli acidi grassi liberi e agli aminoacidi a catena ramificata), riducendo il volume interstiziale senza influenzare il volume plasmatico (il che è utile per ridurre la congestione senza potenziali rischi di ipotensione) e possedendo proprietà antinfiammatorie e antiossidanti.
Ha anche evidenziato che gli inibitori SGLT2 influenzano la produzione di ossido nitrico, cruciale per la vasodilatazione e la circolazione polmonare, il che potrebbe spiegare il miglioramento dell’accoppiamento RV-PA.
Infine, Gulati e Litwin hanno osservato che l’accoppiamento ventricolare-arterioso, a lungo uno strumento di ricerca, sta diventando sempre più rilevante con l’emergere di nuove terapie. Hanno sottolineato che la comprensione dell’accoppiamento RV-PA e delle interazioni interventricolari è essenziale per l’implementazione di queste terapie, come la riparazione transcatetere della valvola tricuspide e i dispositivi di supporto meccanico temporaneo del ventricolo destro.
Bibliografia
Reddy YNV, Carter RE, Sorimachi H, et al. Dapagliflozin and Right Ventricular-Pulmonary Vascular Interaction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2024 Jul 24:e241914. doi: 10.1001/jamacardio.2024.1914. Epub ahead of print. leggi
Gulati G, Litwin SE. The Politics of HFpEF-What’s Good for the Left Is Good for the Right. JAMA Cardiol. 2024 Jul 24. doi: 10.1001/jamacardio.2024.1925. Epub ahead of print. leggi