I poliagonisti basati sul GLP-1 rappresentano un’alternativa possibile e non invasiva alla chirurgia bariatrica convenzionale per la perdita di peso
I poliagonisti basati sul GLP-1, sviluppati inizialmente per la gestione del diabete di tipo 2, hanno mostrato effetti benefici su numerose altre condizioni e rappresentano un’alternativa possibile e non invasiva alla chirurgia bariatrica convenzionale per la perdita di peso, come evidenziato da uno studio pubblicato sulla rivista Cell.
L’obesità, clinicamente definita come un indice di massa corporea (BMI) > 35 kg/m2, rappresenta uno dei problemi di salute pubblica attualmente più urgenti. L’Oms stima un’attuale prevalenza globale del 16% negli adulti di almeno 18 anni di età, con un’incidenza che negli ultimi anni è aumentata a tassi allarmanti, passando dal 4% al 13% della popolazione mondiale tra il 1975 e il 2014.
L’obesità è stata associata a un rischio significativamente più elevato di sviluppare malattie croniche come diabete di tipo 2, tumori, malattie cardiovascolari, dislipidemia e mortalità generale. La ricerca ha ulteriormente evidenziato il suo ruolo nell’esacerbare le complicanze di malattie infettive come il COVID-19, rendendo pertanto la gestione del peso un obiettivo imperativo del sistema sanitario pubblico.
Purtroppo più del 50% e del 75% del peso perso rispettivamente con interventi farmacologici e sullo stile di vita viene recuperato nel corso di 2-5 anni, principalmente a causa del desiderio intrinseco del corpo di difendere il peso e preservare l’energia. Di conseguenza, ai pazienti con BMI eccessivo veniva spesso somministrata la chirurgia bariatrica come ultima risorsa per raggiungere gli obiettivi clinici di gestione del peso.
Ruolo di glucagone e incretine nella gestione del peso e sviluppo dei GLP-1 agonisti
La ricerca ha permesso di identificare il ruolo degli ormoni insulinotropici secreti dall’intestino (incretine), ovvero il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) e il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1).
Il primo svolge un ruolo fondamentale nel flusso sanguigno del tessuto adiposo, nella deposizione di lipidi e nell’assorbimento del glucosio indotto dall’insulina, mentre il GLP-1 modula la secrezione di insulina, migliora la motilità gastrica, inibisce l’assunzione di cibo e inibisce la secrezione di glucagone.
Nonostante i suoi notevoli benefici in vitro e in vivo, l’uso del GLP-1 nativo come intervento farmacologico è stato ostacolato dalla sua emivita estremamente limitata (2-3 min). Negli studi, anche in somministrazione prolungata, solo il 10% del GLP-1 attivo entra in circolo e una quota ancora più bassa raggiunge il cervello, l’organo bersaglio.
Le modifiche chimiche del GLP-1 nativo hanno consentito di superare questo limite, grazie allo sviluppo di diversi GLP-1 agonisti, tra cui exenatide, liraglutide, lixisenatide e, più di recente, semaglutide, che hanno ricevuto l’approvazione per il trattamento del diabete di tipo 2 e dell’obesità. Questi farmaci hanno consentito di raggiungere una notevole perdita di peso, facendo registrare una nausea transitoria come effetto collaterale più frequente.
Sviluppo degli agonisti multirecettori
A seguito del loro successo, la ricerca ha scoperto che gli agonisti multirecettori unimolecolari possono sfruttare anche la biologia del glucagone per ottenere una sostanziale perdita di peso e migliorare la modulazione del glucosio a dosaggi significativamente inferiori, limitando gli effetti collaterali gastrointestinali che caratterizzano l’azione sul solo recettore del GLP-1.
I co-agonisti GLP-1/glucagone hanno rappresentato la prima generazione di interventi multirecettori, tra cui SAR425899, mazdutide, cotadutide, NN9277 e ALT-801. Contemporaneamente sono stati sviluppati co-agonisti GLP-1/GIP come MAR709 e, soprattutto, tirzepatide, che negli studi clinici ha comportato livelli di perdita di peso senza precedenti pari al 20,9% fino al 92% dei pazienti.
Si sta ora esplorando il potenziale dei triagonisti recettoriali di GLP-1/GIP/glucagone come prossimo passo nella ricerca farmacologica anti-obesità. Sono stati sviluppati quattro triagonisti (MAR423, retatrutide, SAR441225 e HM15211), attualmente sottoposti a studi preclinici per verificarne la potenza e la sicurezza biologica.
Questi nuovi farmaci potrebbero dare inizio a un’era in cui gli interventi farmacologici possono sostituire efficacemente la necessità di un intervento chirurgico, anche nei pazienti gravemente obesi.
Referenze
Kusminski CM et al. Transforming obesity: The advancement of multi-receptor drugs. Cell. 2024 Jul 25;187(15):3829-3853.