Ipercolesterolemia familiare eterozigote: riduzione di un terzo del colesterolo-LDL con obicetrapib, CETP di nuova generazione di Menarini
Sono stati di recente annunciati i dati promettenti dello studio clinico di Fase 3 BROOKLYN mirato a valutare l’efficacia di obicetrapib in pazienti adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (“HeFH”) i quali, nonostante la terapia ipolipemizzante massimamente tollerata, presentavano livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità (“LDL-C”) non adeguatamente controllati.
Lo studio BROOKLYN ha raggiunto il suo endpoint primario, ottenendo una riduzione media di LDL-C del 36,3% (p < 0,0001) rispetto al placebo alla settimana 12, che è stata mantenuta a 52 settimane con una riduzione media LS di LDL-C del 41,5% (p < 0,0001).
Più della metà dei partecipanti ha ottenuto un livello di LDL-C inferiore a 70 mg/dl. Anche la riduzione di altri biomarcatori, come non-HDL-C, ApoB e Lp(a), ha mostrato significatività statistica, in linea con i risultati di studi precedenti. Sebbene i risultati siano stati positivi, non hanno raggiunto il range del 43-51% osservato in precedenza.
I risultati dello studio, condotto NewAmsterdam Pharma Company N.V. (“NewAmsterdam”) e primo di quattro nel programma di sviluppo clinico cardine di olicetrapib, sono stati annunciati da Menarini Group che ha in licenza il farmaco.
Un inibitore della CETP di nuova generazione
Gli inibitori della CETP (proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo) una volta considerati una potenziale rivoluzione nella medicina cardiaca erano stati originariamente sviluppati per aumentare i livelli di colesterolo HDL e prevenire gli eventi cardiovascolari maggiori. Si sono però dimostrati dannosi, come nel caso di torcetrapib di Pfizer in ILLUMINATE, o inefficaci, come nel caso di evacetrapib in ACCELERATE e dalcetrapib in dal-OUTCOMES.
La CETP media il trasferimento del colesterolo dalle lipoproteine ad alta densità (HDL), note anche come “colesterolo buono”, ad altre lipoproteine contenenti apolipoproteina B, come le lipoproteine a bassa densità (LDL) e viceversa. L’obiettivo degli inibitori CETP è quello di aumentare i livelli di HDL e ridurre quelli di LDL nel sangue, contribuendo così a ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi. Obicetrapib, per esempio, è un inibitore CETP di nuova generazione progettato specificamente per abbassare i livelli di LDL-C e apoB
Obicetrapib è stato sviluppato inizialmente da Amgen e ha dimostrato di essere il più potente degli inibitori della CETP per ridurre i livelli di colesterolo LDL. NewAmsterdam, una società creata da Kastelein e dall’amministratore delegato Michael Davidson, ha acquisito i diritti del farmaco e da allora ne sta portando avanti la sperimentazione.
NewAmsterdam vede in obicetrapib un candidato più potente e sicuro rispetto ai suoi predecessori. Studi di fase iniziale e intermedia hanno dimostrato che obicetrapib può aumentare in modo sicuro l’HDL e abbassare il colesterolo LDL.
Nello studio BROOKLYN, obicetrapib è stato ben tollerato, senza aumenti della pressione sanguigna. Gli eventi avversi correlati al farmaco sono stati minimi e non sono stati riportati eventi gravi. Il tasso di interruzione del trattamento per obicetrapib è stato inferiore rispetto al placebo.
Stephen Nicholls, Direttore del Monash Victorian Heart Institute e Professore di Cardiologia presso la Monash University e ricercatore principale dell’intero programma di sviluppo di obicetrapib, ha espresso ottimismo riguardo ai dati di BROOKLYN, sottolineando l’importanza di obicetrapib come nuova opzione terapeutica per i pazienti con HeFH, una condizione che colpisce 1 persona su 250 e aumenta il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori.
Katherine Wilemon, fondatrice e CEO della Family Heart Foundation, ha evidenziato la difficoltà nel trattare i pazienti con HeFH e l’importanza di avere nuove opzioni terapeutiche.
“L’ipercolesterolemia familiare eterozigote è di gran lunga la malattia genetica autosomica dominante più diffusa al mondo”, ha dichiarato John Kastelein, chief scientific officer di New Amsterdam.”Un bambino su 250 è affetto da questa malattia, il che significa che ci sono decine di milioni di pazienti in tutto il mondo.Quando ho iniziato a studiare la FH eterozigote, la morte prematura all’età di 30 anni non era rara. Da allora abbiamo imparato che se trattiamo i livelli di colesterolo LDL dei pazienti affetti da FH in modo da renderli normali, questi pazienti possono avere una vita normale”.
Le malattie cardiovascolari rimangono la principale causa di morte a livello globale. Nonostante le terapie esistenti, i decessi correlati alle CVD sono in aumento. Elcin Barker Ergun, CEO del Gruppo Menarini, ha enfatizzato il successo dello studio BROOKLYN nel confermare l’efficacia di obicetrapib nel ridurre il colesterolo LDL.
Dettagli aggiuntivi sugli studi di fase 3 in corso
Obicetrapib è attualmente oggetto di più studi di fase 3, tra cui BROADWAY e PREVAIL, che valutano il farmaco come monoterapia, e TANDEM, che esamina una combinazione a dose fissa con ezetimibe. Gli studi mirano a fornire ulteriore protezione cardiovascolare e riduzione delle LDL per i pazienti con CVD.
- Studio BROADWAY: Questo studio di fase 3 valuta obicetrapib come monoterapia in aggiunta alle terapie ipolipemizzanti massimamente tollerate. È stato progettato per determinare l’efficacia e la sicurezza di obicetrapib, con un focus particolare sulla riduzione del colesterolo LDL.
- Studio PREVAIL: Focalizzato sugli esiti cardiovascolari, questo studio mira a valutare il potenziale di obicetrapib nel ridurre l’insorgenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori.
- Studio TANDEM: Valuta obicetrapib ed ezetimibe come una combinazione a dose fissa, esplorando l’efficacia e la sicurezza di questa associazione nel trattamento delle malattie cardiovascolari.