L’anticorpo bispecifico cevostamab ha mostrato un’attività antitumorale promettente in pazienti con mieloma multiplo triplo-refrattari trattati in precedenza con cellule CAR-T
L’anticorpo bispecifico cevostamab ha mostrato un’attività antitumorale promettente in pazienti con mieloma multiplo triplo-refrattari trattati in precedenza con cellule CAR-T o un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) diretti contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA) nello studio di fase 1/2 CAMMA 2. I risultati relativi alla coorte A1 del trial sono stati presentati di recente a Madrid al congresso della European Hematology Association (EHA).
In questa coorte, gli autori hanno osservato un tasso di risposta obiettiva (ORR) del 67%. Nei pazienti che erano già stati trattati con cellule CAR-T anti-BCMA l’ORR è risultato del 73% e in quelli già trattati con un ADC anti-BCMA un ORR del 60%.
«Cevostamab si è dimostrato altamente attivo nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario che sono stati precedentemente esposti a terapie dirette contro il BCMA, in particolare ADC e cellule CAR-T», ha affermato durante la sua presentazione Shaji Kumar, della Mayo Clinic di Rochester, nel Minnesota.
Necessarie terapie di salvataggio per pazienti progrediti con terapie con anti-BCMA
L’autore ha spiegato che al momento mancano terapie di salvataggio per i pazienti con mieloma multiplo triplo-esposti o refrattari andati in progressione durante o dopo una terapia anti-BCMA.
Cevostamab è un anticorpo bispecifico sperimentale in grado di legare contemporaneamente il recettore CD3 presente sulle cellule T e il recettore FcRH5 espresso sulle cellule del mieloma. Questo doppio legame produce un’attivazione delle cellule T e facilità l’eliminazione delle cellule mielomatose da parte delle cellule T attivate.
In uno studio di fase 1 tuttora in corso (GO39775; NCT03275103), cevostamab ha mostrato un’attività antitumorale promettente in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario altamente pretrattati, compresi quelli già esposti ad agenti anti-BCMA. Da qui il razionale per una sua ulteriore valutazione nello studio CAMMA 2.
Lo studio CAMMA 2
CAMMA 2 (CO43476; NCT05535244) è un trial multicentrico internazionale nel quale si sta valutando cevostamab in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario triplo-refrattari, già trattati con una terapia anti-BCMA. Nelle coorti A1 e B1 i pazienti possono essere già stati trattati con ADC o CAR-T anti-BCMA, mentre nelle coorti A2e B2 con anticorpi bispecifici anti-BCMA.
Nelle coorti A1 e A2 cevostamab viene somministrato mediante infusione endovenosa, con uno step-up del dosaggio nel ciclo 1 per mitigare il rischio di sindrome da rilascio di citochine (CRS). In particolare, nel ciclo 1 si somministrano 0,3 mg il giorno 1, 3,3 mg il giorno 2, il giorno 3 o il giorno 4 a seconda dello sviluppo e della risoluzione della CRS dopo la somministrazione iniziale, fino ad arrivare alla dose target di 160 mg il giorno 8, e poi si somministrano 160 mg il giorno 1 di ogni ciclo successivo di 21 giorni fino alla progressione della malattia o a al manifestarsi di una tossicità inaccettabile.
Gli endpoint primari dello studio sono l’ORR, valutato dagli sperimentatori mediante i criteri dell’IMGW, e la sicurezza, mentre sono endpoint secondari la qualità della vita, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l’immunogenicità. Nelle coorti B1 e B2 si valuteranno efficacia e sicurezza di cevostamab alla dose raccomandata per la fase 2 in questo setting.
La coorte A1, pazienti fortemente pretrattati
I risultati presentati a Madrid si riferiscono a 21 pazienti della coorte A1, di cui 10 trattati con un ADC e 11 con cellule CAR-T anti-BCMA.
L’età media dei pazienti al basale era di 64 anni (range: 36-80), il 52% era di sesso maschile, il 56% aveva un profilo citogenetico ad alto rischio e il 33% aveva una malattia extramidollare.
I partecipanti erano già stati fortemente pretrattati. Infatti, la mediana delle linee di terapia effettuate in precedenza era pari a 6 (range: 4-15), il 57% dei pazienti era penta-refrattario e il 57% era risultato refrattario all’ultima linea di terapia somministrata.
Tassi di risposta parziale molto buona fino al 55%
Complessivamente, il tasso di risposta parziale molto buona (VGPR) o migliore è risultato del 38%; nei pazienti già trattati con cellule CAR-T anti-BCMA tale tasso è risultato del 55% e nei pazienti con già esposti a un ADC anti-BCMA del 20%. I tassi di risposta completa stringente sono risultati rispettivamente del 14%, 18% e 10.
A un follow-up mediano di 11 mesi, sei dei 14 pazienti responder continuavano a rispondere al trattamento con il bispecifico, ha riferito Kumar.
Inoltre, l’espressione di FcRH5 non è risultata associata alla risposta al trattamento con il bispecifico.
Profilo di sicurezza gestibile
Complessivamente, ha detto l’autore, il profilo di sicurezza e tollerabilità di cevostamab è risultato gestibile.
Tutti i 21 pazienti hanno manifestato un evento avverso di qualsiasi grado e 16 (il 76%) un evento avverso di grado 3/4, ma non si sono avuti eventi avversi fatali. Due pazienti (il 10%) hanno manifestato un evento avverso che ha richiesto l’interruzione del trattamento e 11 (il 52%) un evento avverso che ha richiesto una riduzione del dosaggio.
Dodici pazienti (il 57%) hanno sviluppato un’infezione di qualsiasi grado, di cui cinque di grado 3, ma non si sono registrate infezioni di grado 4. Inoltre, nove pazienti (il 43%) hanno sviluppato neutropenia di grado 3/4, sei (il 29%) anemia di grado 3/4 e quattro (il 19%) trombocitopenia di grado 3/4.
Casi di CRS per lo più di grado lieve
Complessivamente 15 pazienti (il 71%) hanno sviluppato una CRS: cinque di grado 1 e 10 di grado 2. Il tasso di CRS è risultato più elevato nei pazienti trattati in precedenza con un ADC rispetto ai pazienti trattati in precedenza con le CAR-T (rispettivamente 90% e 55%).
Inoltre, tre pazienti (il 14%) hanno manifestato una sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS), di cui due di grado 1 e uno di grado 4.
Bibliografia
S. Kumar, et al. Cevostamab in patients with RRMM who are triple-class refractory and have received a prior BCMA-targeted ADC or CAR T-cell: Initial results from the phase I/II CAMMA 2 study. EHA 2024; abstract S210. leggi