Melanoma avanzato: il vaccino a mRNA di BioNTech più cemiplimab aumenta le risposte nei pazienti già trattati con l’immunoterapia
La biotech tedesca BioNTech ha annunciato in un comunicato i dati principali, positivi, dello studio di fase 2 BNT111-01, condotto su pazienti con melanoma non resecabile in stadio III o IV, andati in progressione dopo l’immunoterapia con un anti-PD-1 o un anti-PD-L1. Nello studio, ancora in corso, i ricercatori stanno valutando l’attività clinica e la sicurezza del vaccino antitumorale sperimentale a mRNA BNT111 in combinazione con cemiplimab, un anticorpo monoclonale anti-PD-1 sviluppato da Regeneron, nonché dei due singoli agenti.
Il trial, si legge nella nota, ha centrato l’endpoint primario, dimostrando un miglioramento statisticamente significativo del tasso di risposta obiettiva (ORR) nei pazienti trattati con BNT111 in combinazione con cemiplimab rispetto al controllo storico in questa indicazione e in questo setting. Anche i singoli trattamenti, riferisce BioNTech, hanno mostrato un’attività clinica e l’ORR nel braccio trattato con cemiplimab in monoterapia è risultato in linea con il controllo storico (trattamenti anti-PD-(L)1 o anti-CTLA-4) in questo gruppo di pazienti.
Il trattamento è stato ben tollerato e il profilo di sicurezza della combinazione BNT111 più cemiplimab in questo studio è risultato coerente con quanto osservato in studi precedenti in cui si era valutato BNT111 in combinazione con anti-PD-(L)1.
Il trial continuerà ora come previsto per valutare ulteriormente i risultati relativi agli endpoint secondari, che non erano maturi al momento dell’analisi primaria.
Özlem Türeci, Chief Medical Officer e co-fondatore di BioNTech ha dichiarato nel comunicato che «questi primi risultati segnano un passo significativo» verso l’obiettivo dell’azienda di sviluppare terapie antitumorali personalizzate. «Immaginiamo l’mRNA come elemento centrale nei futuri paradigmi di trattamento per i tumori, in grado di colmare bisogni medici non soddisfatti, come quelli dei pazienti con melanoma refrattario o resistente agli anti-PD-(L)1», ha aggiunto.
BioNTech e Regeneron non hanno fornito dati specifici nel loro annuncio ma hanno detto di essere intenzionate a presentarli in occasione di uno dei prossimi congressi di oncologia medica e inviarli a una rivista scientifica per la pubblicazione.
Pronti a competere con la combinazione del vaccino a mRNA di Moderna e pembrolizumab
Al di là dell’iter regolatorio, in virtù dei dati appena annunciati BioNTech e Regeneron sono pronte a competere con MSD e Moderna, che stanno sviluppando congiuntamente la combinazione di mRNA-4157/V940, un vaccino antitumorale personalizzato, più l’anti-PD-1 pembrolizumab.
Nel dicembre 2022 le due aziende hanno comunicato che nello studio di fase 2b KEYNOTE-942, la combinazione ha dimostrato di ridurre in modo significativo il rischio di recidiva o morte in pazienti con melanoma in stadio III-IV sottoposti a resezione, ma ad alto rischio di recidiva.
MSD e Moderna stanno attualmentre conducendo due studi di fase 3 sulla combinazione mRNA-4157/V490 più pembrolizumab, uno sul melanoma e l’altro sul tumore del polmone non a piccole cellule.
Bisogni insoddisfatti per i pazienti con melanoma avanzato
Il melanoma è tra le principali cause di morte correlate al cancro a livello globale e si stima che sia responsabile di circa 58.000 decessi all’anno.
L’attuale standard di cura per i pazienti con melanoma avanzato include l’immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari, che ha dimostrato di migliorare sostanzialmente l’aspettativa di vita di questi pazienti.
Nonostante gli incredibili progressi nella cura del melanoma compiuti grazie all’avvento della chemioterapia, un’alta percentuale di pazienti risulta resistente alle terapie approvate, e le opzioni disponibili per coloro che vanno incontro a una progressione della malattia durante o dopo il trattamento con farmaci mirati o l’immunoterapia sono limitate.
Inoltre, il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con melanoma che presentano metastasi a distanza è ancora piuttosto basso, circa il 35%. Tutto ciò evidenzia i significativi bisogni medici non soddisfatti di questa popolazione di pazienti.
Il vaccino a mRNA BNT111
Disegnato utilizzando la piattaforma FixVac di proprietà di BioNTech, BNT111 è un vaccino a mRNA sperimentale pronto all’uso diverso rispetto a quello sviluppato dalla biotech contro il COVID-19 e in grado di codificare per quattro proteine – NY-ESO-1, MAGE-A3, tirosinasi e TPTE – che sono antigeni associati al melanoma.
Oltre il 90% dei pazienti con melanoma esprime almeno uno di questi antigeni e il vaccino è disegnato in modo da innescare una risposta immunitaria innata e antigene-specifica contro le cellule tumorali che esprimono uno o più di questi antigeni tumorali.
Dati preliminari promettenti
In studi preliminari, BNT111 ha dimostrato di essere in grado di potenziare la risposta immunitaria anti-tumorale e di innescare e attivare la risposta delle cellule T contro i quattro antigeni per almeno un anno, attraverso la somministrazione di dosi mensili del vaccino.
Nel luglio 2020, BioNTech ha pubblicato su Nature i dati dello studio di fase 1 Lipo-MERIT che hanno dimostrato come BNT111, da solo o in combinazione con un inibitore di PD-1, sia in grado di indurre nuove risposte immunitarie antitumorali antigene-specifiche e potenziare le risposte immunitarie preesistenti contro gli antigeni codificati associati al melanoma in pazienti con melanoma non resecabile già trattati con inibitori dei checkpoint immunitari. Inoltre, questi dati hanno dimostrato che BNT111 può innescare e attivare le cellule T contro gli antigeni del vaccino persistiti per più di un anno grazie alla vaccinazione mensile.
In particolare, dei 17 pazienti dello studio trattati con BNT111 in combinazione con un anti-PD-1, sei hanno mostrato una risposta parziale al trattamento.
Da qui, il razionale per lo studio BNT111-01.
Lo studio BNT111-01
BNT111-01 (EudraCT n.: 2020-002195-12; NCT04526899) è uno studio multicentrico internazionale di fase 2 randomizzato, in aperto, condotto in circa 60 centri di 7 Paesi, tuttora in corso, nel quale si valutano efficacia e sicurezza della combinazione di BNT111 più cemiplimab e dei singoli componenti in 184 pazienti con melanoma cutaneo in stadio III non resecabile o stadio IV, ricaduto o risultato refrattario dopo un trattamento con un anti-PD-1 o un anti-PD-L1.
I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1:1 in tre diversi bracci, il primo trattato con BNT111 più cemiplimab, il secondo con BNT111 in monoterapia e il terzo con cemiplimab in monoterapia, per un periodo massimo di 24 mesi.
Obiettivo primario dello studio è valutare l’attività antitumorale e l’ORR della combinazione e di ciascun agente da solo, mentre gli endpoint aggiuntivi includono la durata della risposta (DOR), il tasso di controllo della malattia (DCR), la sopravvivenza globale (OS), la sicurezza e la tollerabilità.
Fast Track Designation dall’Fda
Nell’agosto 2020 BioNTech e Regeneron hanno annunciato di aver siglato un accordo per sviluppare congiuntamente la combinazione di BNT111 e cemiplimab per pazienti con melanoma cutaneo in stadio III non resecabile o stadio IV. In base ai termini dell’accordo, le due aziende divideranno equamente i costi di sviluppo e ognuna manterrà i diritti commerciali sul rispettivo prodotto, beneficiando dei relativi guadagni.
Nel 2021, la combinazione BNT111-cemiplimab ha ricevuto dalla Food and drug administration (Fda) la Fast Track Designation per il trattamento del melanoma in stadio III non resecabile o in stadio IV recidivante o risultato refrattario a un anti-PD-1. Nello stesso anno, l’agenzia ha concesso la designazione di farmaco orfano a BNT111 per il trattamento del melanoma in stadio da IIB a IV.