Le pazienti con fibrosi cistica presentano tassi superiori di esacerbazioni di malattia rispetto a quelli rilevati nei pazienti di sesso maschile
Nonostante i pazienti di ambo i sessi, a seguito del trattamento con ivacaftor, sperimentino riduzioni di entità simile della funzione polmonare e miglioramenti paragonabili delle infezioni sostenute da P. aeruginosa, le pazienti con fibrosi cistica (FC) presentano tassi superiori di esacerbazioni di malattia rispetto a quelli rilevati nei pazienti di sesso maschile. Queste le conclusioni di uno studio pubblicato su Chest che sembra avvalorare l’ipotesi dell’esistenza di differenze di genere guidate non solo dalla disfunzione a carico della proteina CFTR.
Razionale e obiettivi dello studio
In base ai dati fino ad oggi disponibili in letteratura, le pazienti di sesso femminile affette da FC presentano outcome polmonari peggiori rispetto a quelli di sesso maschile, compresa una minore aspettativa di vita.
Non è ancora noto, invece, se questa disparità si sia ridotta o sia rimasta immutata alla luce delle terapie modulatrici della proteina CFTR altamente efficaci.
“Ivacaftor è una molecola disponibile negli Usa da oltre 10 anni – ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio – e ciò rende possibile analizzare l’impatto che questa terapia può avere sulle disparità di genere nella FC”.
Con questo nuovo studio, i ricercatori hanno voluto sondare la fondatezza dell’ipotesi secondo la quale le pazienti di sesso femminile continuerebbero a mostrare outcome peggiori in ragione del sospetto che le disparità di genere osservate non dipenderebbero esclusivamente dalla disfunzione dei canali ionici.
Disegno dello studio e risultati principali
Lo studio retrospettivo di coorte ha utilizzato i dati del registro dei pazienti della Fondazione statunitense per la FC (CFFPR) per valutare come l’effetto a lungo termine dell’ivacaftor sugli outcome di FC variasse in base al sesso assegnato alla nascita.
L’outcome primario valutato è stato il tasso di esacerbazioni polmonari; altri outcome valutati sono stati la variazione della percentuale predetta di FEV1 (ppFEV1) e la prevalenza di Pseudomonas aeruginosa prima e dopo l’inizio del trattamento con ivacaftor.
I ricercatori hanno identificato, per prima cosa, i pazienti di età pari o superiore a 12 anni inclusi nel registro dal 2010 al 2017 che utilizzavano ivacaftor.
La coorte comprendeva 1.900 partecipanti (età media: 33,09 anni), di cui il 51% erano donne e il 96% di etnia Caucasica.
Dall’analisi dei dati è emerso che i pazienti di sesso maschile hanno registrato una diminuzione del numero medio di esacerbazioni polmonari dopo l’inizio del trattamento con ivacaftor (rate ratio aggiustato: 0,89; IC95%: 0,81-0,99; P =0,028), a differenza delle pazienti di sesso femminile (rate ratio aggiustato: 0,95; IC95%: 0,88-1,02; P =0,174), dopo aggiustamento dei risultati per la presenza di possibili fattori confondenti all’analisi multivariabile. L’effetto di interazione non era statisticamente significativo (effetto di interazione: P =0,310).
Per quanto riguarda la funzione polmonare misurata da ppFEV1, è stata osservata una diminuzione di -1,84 nei pazienti di sesso maschile (IC95%: da -2,50 a -1,17; P <0,001) e di -2,30 per le pazienti di sesso femminile (IC95%: da -2,90 a -1,69; P <0,001) dopo aggiustamento dei dati per la presenza di possibili fattori confondenti.
Dai risultati dell’analisi univariabile e multivariabile non sono emerse differenze statisticamente significative tra i pazienti di ambo i sessi per quanto riguarda i valori di ppFEV1 per ciascuno dei timepoint considerati prima e dopo l’inizio del trattamento con ivacaftor.
Una riduzione di entità simile delle infezioni da P aeruginosa è stata verificata prima e dopo l’inizio del trattamento con ivacaftor nel modello multivariabile, con un odds ratio aggiustato pari a 0,85 per i pazienti di sesso maschile (IC95%: 0,78-0,94; P <0,001) e a 0,88 per le pazienti di sesso femminile (IC95%: 0,81-0,96; P =0,003).
Le infezioni da P aeruginosa sono risultate comparabili tra i pazienti di ambo i sessi per ciascun timepoint pre- e post- somministrazione di ivacaftor; inoltre, non è stato riscontrato alcun effetto di interazione significativo tra sesso e tempo all’analisi univariabile o multivariabile (effetto di interazione, P =0,115 per l’analisi univariabile, P =0,641 per quella multivariabile).
Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso, tra i limiti metodologici dello studio, il disegno retrospettivo (dati da registro pazienti) e l’impossibilità di aggiustare i risultati in base alla presenza di infezione da micobatteri non tubercolari. Inoltre, sono stati inclusi gli adolescenti e gli sperimentatori non hanno potuto tenere conto del momento della pubertà.
Da ultimo, non è stato possibile trarre conclusioni definitive sul fatto che le differenze di mortalità tra pazienti di ambo i sessi continuino anche dopo il trattamento con ivacaftor.
In conclusione, in attesa di dati a supporto di quanto osservato e alla luce dei risultati ottenuti, si impone la necessità di approfondire le ricerche sui meccanismi esatti alla base delle differenze di genere rilevate nei pazienti con FC, nonostante la terapia in essere.
Bibliografia
Holtrop M et al. Sex differences persist after treatment with ivacaftor in people with cystic fibrosis. Chest. Published online June 11, 2024. doi:10.1016/j.chest.2024.05.019
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