Obesità: due farmaci incretinici sperimentali di Roche, uno a somministrazione orale e uno sottocutanea, hanno portato a una perdita di peso significativa
Nei pazienti in sovrappeso o obesità due farmaci incretinici sperimentali di Roche, uno a somministrazione orale e uno sottocutanea, hanno portato a una perdita di peso significativa in confronto al placebo rispettivamente dopo 4 e 24 settimane di trattamento, secondo i risultati di fase I condivisi di recente dall’azienda.
L’obesità è una delle sfide sanitarie più urgenti a livello globale, con ampie comorbilità come diabete di tipo 2, malattie cardiovascolari, malattie del fegato e malattie renali croniche. Si stima che più di quattro miliardi di persone, circa il 50% della popolazione mondiale, saranno colpite dall’obesità o saranno in sovrappeso entro il 2035.
Nonostante i numerosi trattamenti approvati, la traiettoria per le persone con obesità o le sue comorbilità non è cambiata in modo significativo. Queste condizioni rimangono sottodiagnosticate e sottotrattate, quindi il loro impatto sulla società continua a crescere. I farmaci incretinici orali e iniettabili sono fondamentali per soddisfare questa elevata esigenza insoddisfatta e potrebbero offrire non solo un accesso più ampio ai pazienti che vivono con l’obesità, ma anche supportare la prevenzione delle comorbilità o delle complicanze correlate all’obesità.
Due farmaci in sviluppo per la gestione dell’obesità e del diabete
I due candidati farmaci fanno parte dei prodotti assorbiti da Roche con l’acquisizione della biotech californiana Carmot Therapeutics.
CT-996 è un nuovo agonista sperimentale del recettore GLP-1 a somministrazione orale, a piccole molecole, in fase di sviluppo per il trattamento sia del diabete di tipo 2 che dell’obesità. A differenza dell’ormone endogeno GLP-1, CT-996 è specificamente progettato per interagire con il recettore del GLP-1 e attivare la segnalazione cAMP con un reclutamento minimo o nullo della beta-arrestina. Si prevede che questa calibrazione più fine della segnalazione porti a un forte controllo glicemico, a una significativa perdita di peso e a una buona tollerabilità.
CT-388 a somministrazione sottocutanea è un doppio agonista GLP-1/GIP in fase di sviluppo per il trattamento sia del diabete di tipo 2 che dell’obesità. Anche questo candidato farmaco è stato progettato per reclutare in misura minima o nulla la beta-arrestina su entrambi i recettori, per ridurre al minimo l’internalizzazione del recettore e la conseguente desensibilizzazione, portando potenzialmente a un’attività farmacologica prolungata.
Valutazione di CT-996 per la gestione del peso
Lo studio di fase I CT-996-201, multi-coorte, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola e multipla crescente, in più parti, è stato progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di CT-996 in adulti altrimenti sani in sovrappeso o obesità, con e senza diabete di tipo 2.
La parte 1 a dose singola crescente ha coinvolto 40 partecipanti con sovrappeso o obesità ed è stata completata. La parte 2 a dose multipla crescente in tre coorti sequenziali ha coinvolto un totale di 25 partecipanti con obesità senza diabete di tipo 2 ed è stata completata. La parte 3 a dosi multiple crescenti in due coorti sequenziali di 30 partecipanti con obesità e diabete di tipo 2 dovrebbe essere avviata nel quarto trimestre del 2024.
L’endpoint primario è la sicurezza e la tollerabilità di CT-996, mentre gli endpoint secondari includono la valutazione della farmacocinetica e l’effetto del farmaco sul peso corporeo e sull’omeostasi del glucosio. Sulla base degli attuali esiti della fase I, CT-996 avanzerà nello sviluppo clinico di fase II.
Perdita di peso significativa vs placebo dopo 4 settimane
I risultati hanno mostrato che il trattamento con CT-996 ha portato a una perdita di peso media del 7,3% rispetto all’1,2% con il placebo dopo quattro settimane (p<0,001). I dati completi dello studio saranno presentati in un prossimo convegno medico.
Il trattamento è stato ben tollerato, con eventi avversi gastrointestinali per lo più lievi o moderati, coerenti con il profilo di sicurezza della classe dei farmaci incretinici. Non si sono verificate interruzioni della terapia correlate al trattamento. Inoltre i livelli ematici di CT-996 non sono stati influenzati né durante il digiuno né dopo un pasto standardizzato ad alto contenuto di grassi, quindi il farmaco potrebbe potenzialmente essere assunto indipendentemente dall’orario del pasto, offrendo così una maggiore flessibilità di dosaggio per i pazienti.
Sulla base dei risultati dello studio si prevede che CT-996 sarà utilizzato non solo per raggiungere il controllo glicemico e indurre la perdita di peso, ma anche potenzialmente come terapia orale di mantenimento del peso dopo il calo ponderale indotto dai farmaci iniettabili.
Valutazione di CT-338 per la gestione del peso e del diabete
Lo studio di fase I CT-388-101, multi-braccio e multi-coorte randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica di CT-388 in soggetti adulti altrimenti sani con sovrappeso o obesità e in partecipanti con obesità e diabete di tipo 2. L’endpoint primario è la sicurezza e la tollerabilità di CT-388, mentre gli endpoint secondari includono l’effetto sul peso corporeo e sull’omeostasi del glucosio.
Il trattamento una volta alla settimana per 24 settimane ha comportato una perdita di peso significativa media aggiustata per il placebo del 18,8% (p<0,001). Alla settimana 24, il 100% dei partecipanti trattati con CT-388 ha ottenuto una perdita di peso >5%, l’85% una perdita di peso >10%, il 70% una perdita di peso >15% e il 45 una perdita di peso >20%.
Il trattamento è stato ben tollerato, con eventi avversi gastrointestinali da lievi a moderati come i più comuni, in linea con gli altri farmaci della classe. Tutti i partecipanti con uno stato di prediabete all’inizio dello studio sono diventati normoglicemici dopo 24 settimane di trattamento con CT-388, mentre lo stato glicemico dei pazienti sottoposti a placebo è rimasto sostanzialmente invariato.
Un’ulteriore coorte dello studio valuterà i pazienti obesi (BMI>30 kg/m2) con diabete di tipo 2 per una durata di trattamento di 12 settimane. I risultati sono previsti nella seconda metà del 2024.