Acido obeticolico, per gli esperti il farmaco ha dimostrato di essere sicuro ed efficace nei pazienti affetti da colangite biliare primitiva
i pazienti attendono il pronunciamento della Commissione Europea sul possibile ritiro dal mercato del farmaco acido obeticolico (nome commerciale Ocaliva), sull’American Journal of Gastroenterology sono stati pubblicati i risultati dello studio COBALT. E la conclusione dei 23 autori (fra cui l’italiano Marco Carbone, dell’Università di Milano-Bicocca) è particolarmente rilevante: “I dati hanno dimostrato che, per i pazienti idonei con colangite biliare primitiva, il monitoraggio e l’intervento tempestivo con acido obeticolico sono fondamentali per ridurre il rischio di scompenso epatico, trapianto di fegato e morte”.
Ma facciamo un passo indietro: in seguito ai risultati dello studio di Fase III POISE, l’acido obeticolico ha ottenuto nel dicembre 2016 l’approvazione condizionata in Europa per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC), una rara malattia autoimmune del fegato.
PERCHÉ LO STUDIO COBALT È STATO INTERROTTO?
In linea con quanto previsto dalla procedura di approvazione condizionata, i reali benefici dell’acido obeticolico nei pazienti con PBC dovevano essere confermati da ulteriori sperimentazioni: a tale scopo è stato condotto lo studio clinico di Fase IV 747-302 (COBALT), randomizzato e controllato con placebo. Questo trial, però, è stato interrotto anticipatamente nel dicembre 2021: fino a quel momento, l’endpoint primario era stato raggiunto solo dal 28,6% dei pazienti del braccio di trattamento con acido obeticolico e dal 28,9% del braccio placebo. Inoltre, non erano emersi problemi di sicurezza: l’incidenza di eventi avversi era coerente con il già noto profilo di sicurezza del farmaco.
A spiegare i motivi che hanno portato all’interruzione dello studio sono gli stessi esperti che l’hanno condotto: “Nonostante gli ingenti sforzi per reclutare e trattenere i partecipanti allo studio in seguito alla disponibilità commerciale dell’acido obeticolico, e nonostante le numerose consultazioni con l’FDA statunitense e con il Comitato per i Medicinali per Uso Umano dell’EMA (Agenzia Europea per i Medicinali), nel settembre 2020 il comitato per il monitoraggio dei dati ha sconsigliato l’ulteriore arruolamento di pazienti e nell’ottobre 2021 ha concluso che lo studio doveva essere interrotto per futilità [ovvero l’incapacità di un trial clinico di raggiungere i suoi obiettivi, N.d.R.]”. L’analisi, infatti, è stata ampiamente compromessa da un’alta percentuale di pazienti, arruolati principalmente nel gruppo placebo, che ha abbandonato la sperimentazione per iniziare il trattamento di seconda linea già disponibile con l’acido obeticolico.
Secondo i dati raccolti fino al momento della sospensione, il farmaco non ha mostrato alcuna differenza, rispetto al placebo, nell’endpoint primario composito di morte, trapianto di fegato o scompenso epatico per la popolazione “intention to treat” (ITT). Nel sottogruppo di pazienti con PBC compensata, attualmente incluso nell’indicazione autorizzata, i risultati sono stati quasi identici in entrambi i bracci di trattamento (21,3% per l’acido obeticolico e 21,7% per il placebo). Tuttavia, per i motivi già esposti, i risultati del trial non possono essere interpretati correttamente. Il fallimento dello studio ha avuto come conseguenza il parere negativo emesso lo scorso 28 giugno dal Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’EMA, in cui si raccomanda alla Commissione Europea (CE) di revocare l’autorizzazione alla commercializzazione del farmaco.
IL VALORE DELLE EVIDENZE DEL MONDO REALE
Il pronunciamento definitivo della CE è atteso a breve, ma i ricercatori dello studio COBALT fanno notare che nel mondo delle malattie rare condurre studi randomizzati e controllati con placebo per determinare risultati clinici a lungo termine è difficile e spesso non fattibile, e per questo motivo l’utilizzo di prove del mondo reale negli studi di conferma merita una maggiore considerazione. “Per altre malattie rare sono stati condotti studi con controllo esterno, che sono riconosciuti dalla FDA come indagini cliniche adeguate a fornire prove di efficacia terapeutica”, spiegano. Ma anche nella colangite biliare primitiva gli esempi non mancano: quando sono stati confrontati con un gruppo di controllo esterno, i risultati di COBALT si sono dimostrati coerenti con quelli di numerosi altri trial basati sul mondo reale, condotti in diverse popolazioni e aree geografiche e con varie metodologie.
Ad esempio, l’estensione a lungo termine dello studio POISE, che ha confrontato pazienti in terapia con acido obeticolico e un gruppo di controllo del registro globale PBC, ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da trapianto di fegato. Analogamente, lo studio di real-life RECAPITULATE, condotto su pazienti italiani trattati con acido obeticolico e un controllo esterno del registro italiano PBC, ha dimostrato un miglioramento significativo sia nella sopravvivenza libera da trapianto di fegato che nella sopravvivenza libera da eventi.
“Trial con un controllo esterno come questi, o condotti completamente nel mondo reale come lo studio HEROES, sono alternative migliori agli studi randomizzati e controllati, in quanto replicano la sopravvivenza libera da eventi e da trapianti, che fra i pazienti trattati con acido obeticolico è migliorata”, concludono i ricercatori. “Nello sviluppo di trattamenti per la colangite biliare primitiva il valore delle evidenze del mondo reale nel confermare gli studi randomizzati e controllati ha quindi già dei precedenti”.