Nei pazienti con glomerulopatia C3 o glomerulonefrite membranoproliferativa primaria da immunocomplessi, due malattie renali rare senza trattamenti approvati, pegcetacoplan sistemico ha ridotto fortemente e significativamente la proteinuria in confronto al placebo, secondo i risultati dello studio di fase III VALIANT comunicati da Sobi e Apellis Pharmaceuticals.

La glomerulopatia C3 (C3G) e la o glomerulonefrite membranoproliferativa primaria da immunocomplessi (IC-MPGN) sono malattie renali rare e debilitanti che possono portare all’insufficienza renale e che si stima che colpiscano 5.000 persone negli Stati Uniti e fino a 8.000 in Europa. Un marcatore dell’attività della malattia sono i depositi eccessivi della componente C3 del complemento (C3c), che possono portare a infiammazione, danno e insufficienza renale, e non esistono trattamenti in grado di agire sulla causa sottostante di queste malattie. Circa il 50% delle persone affette da C3G e IC-MPGN primaria soffre di insufficienza renale entro cinque o dieci anni dalla diagnosi, che richiede il trapianto di rene o costringe alla dialisi per tutta la vita. Inoltre due terzi dei pazienti sottoposti a trapianto di rene vanno incontro a una recidiva della malattia.

Pegcetacoplan è una terapia mirata che esercita un’inibizione a livello di C3, progettata per regolare l’eccessiva attivazione della cascata del complemento, una componente del sistema immunitario dell’organismo, che può portare all’insorgenza e alla progressione di molte gravi malattie. Il farmaco è in fase di studio per alcune malattie rare in ematologia e nefrologia ed è approvato per il trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna negli Stati Uniti, nell’Unione Europea e in altri paesi del mondo.

Uno studio su adulti e adolescenti vs placebo
VALIANT è uno studio di fase III randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco e multicentrico, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di pegcetacoplan in 124 pazienti di almeno 12 anni di età affetti da C3G o IC-MPGN primaria. Si tratta del più grande studio singolo condotto in queste popolazioni e l’unico a includere pazienti adolescenti e adulti, con reni nativi e post-trapianto.

I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere 1080 mg di pegcetacoplan o placebo due volte alla settimana per 26 settimane. Dopo questo periodo randomizzato e controllato hanno potuto accedere a una fase in aperto di ulteriori 26 settimane in cui tutti hanno ricevuto pegcetacoplan. L’endpoint primario era la trasformazione logaritmica del rapporto proteine/creatinina nelle urine (uPCR) alla settimana 26 rispetto al basale.

Endpoint primario raggiunto in tutti i sottogruppi
Lo studio ha raggiunto l’endpoint primario, dimostrando con pegcetacoplan una riduzione della proteinuria statisticamente e clinicamente significativa del 68% (p<0,0001) rispetto al placebo, entrambi in aggiunta alla terapia di base. I risultati sono stati coerenti in tutti i sottogruppi, inclusi C3G e IC-MPGN, pazienti adolescenti e adulti e reni nativi e post-trapianto.

Il farmaco ha anche dimostrato una significatività negli endpoint secondari chiave dell’esito renale composito, che combina la riduzione della proteinuria e la stabilizzazione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), la riduzione della proteinuria di almeno il 50% rispetto al basale, nonché la significatività nell’endpoint istologico della riduzione della colorazione C3c sulla biopsia renale e della stabilizzazione della funzionalità renale misurata dall’eGFR rispetto al placebo.

«Come medici siamo entusiasti di questi risultati rivoluzionari, che dimostrano che pegcetacoplan ha il potenziale per migliorare significativamente la vita dei pazienti con C3G e IC-MPGN, indipendentemente dal tipo di malattia, dall’età e dallo stato del trapianto» hanno affermato la ricercatrice principale dello studio Carla Nester e Jean Robillard, professore di nefrologia pediatrica presso l’University of Iowa Stead Family Children’s Hospital. «Attualmente molti pazienti affetti da queste malattie rare alla fine richiederanno un trapianto di rene o una dialisi per tutta la vita, quindi c’è un’urgente necessità di un trattamento che miri alla causa sottostante di queste malattie. Questi dati positivi rappresentano un importante progresso per la comunità delle malattie renali rare».

Nello studio, pegcetacoplan ha dimostrato una sicurezza e una tollerabilità favorevoli, coerenti con il suo profilo consolidato. I tassi di eventi avversi, eventi gravi e che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati simili tra i gruppi attivo e placebo, senza casi di meningite o infezioni gravi attribuite a batteri incapsulati.

Tutti i pazienti che hanno già completato lo studio VALIANT sono iscritti all’estensione a lungo termine VALE. Sobi prevede di presentare una domanda di immissione in commercio presso l’EMA nel 2025. Apellis prevede inoltre di presentare una NDA (new drug application) alla FDA all’inizio del 2025.