Nei pazienti con gotta cronica refrattaria, arrivano conferme di efficacia e sicurezza per uricasi sperimentale SEL-212
Il trattamento con l’uricasi sperimentale SEL-212 ha dimostrato efficacia clinica e un buon profilo di safety in una coorte di pazienti con gotta refrattaria al trattamento standard, stando ai dati di un’analisi dei dati in pool dei trial DISSOLVE, presentati al Congresso Europeo di Reumatologia (EULAR) del 2024.
Razionale e obiettivi dello studio
La gotta cronica refrattaria ai farmaci convenzionali è una condizione dolorosa e debilitante nelle persone con livelli di SU superiori a 6 mg/dL, e che si caratterizza per diverse recidive annuali che possono dal luogo allo sviluppo di masse nodulari di cristalli di acido urico note come tofi. Livelli elevati di SU sono stati associati a malattie del cuore, del sistema vascolare, del metabolismo, dei reni e delle articolazioni.
La somministrazione di uricasi, un enzima non umano che catalizza la conversione dell’acido urico in allantoina idrosolubile, è emersa come terapia per il trattamento dei pazienti con gotta refrattaria ai trattamenti convenzionali. I prodotti a base di uricasi attualmente approvati, tuttavia, sono immunogenici, il che comporta una diminuzione dell’efficacia con lo sviluppo di anticorpi anti-farmaco (ADA) e maggiori problemi di sicurezza.
SEL-212 è un nuovo farmaco di combinazione attualmente in fase di sperimentazione clinica, progettato per ridurre i livelli di uricemia (SU) nelle persone affette da gotta cronica refrattaria, riducendo potenzialmente i depositi tissutali di acido urico che, se non trattati, possono portare ad attacchi debilitanti di gotta e a deformità articolare.
SEL-212 è costituito da pegadricasi, l’uricasi pegilata brevettata, in co-somministrazione con ImmTOR, progettato per attenuare la formazione di anticorpi anti-farmaco (ADA). Gli ADA si sviluppano a causa dell’innescarsi di risposte immunitarie indesiderate ai farmaci biologici che ne riducono l’efficacia e la tollerabilità, un problema riscontrabile con diversi trattamenti biologici e stati patologici, tra cui la gotta cronica refrattaria.
La nuova terapia, somministrata una volta al mese, si basa su infusioni di nanoparticelle immunotolleranti contenenti sirolimus (SEL-110), somministrate nelle formulazioni HD o LD (dosaggio elevato o ridotto), seguite da una dose di uricasi pegilata (SEL-037) per 6 periodi di trattamento (TP).
Nell’analisi presentata al congresso, i ricercatori hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di SEL-212 in questa popolazione di pazienti utilizzando i dati in pool degli studi clinici DISSOLVE I e DISSOLVE II, di 6 mesi, controllati con placebo, in doppio cieco e randomizzati.
L’endpoint primario era rappresentato dal tasso di risposta al trattamento, definito dal raggiungimento di livelli di uricemia (sUA) < 6 mg/dL per ≥ 80% del tempo durante i sei periodi di trattamento previsti dal protocollo dei trial.
La regola di interruzione era definita dal raggiungimento di livelli di sUA < 2,0 mg/dL (1 ora dopo il trattamento nel TP1) e sUA > 1,0 mg/dL (Giorno 21, TP1), o sUA > 6,0 mg/dL (Giorno 21, TP2, 3, 4 o 5).
Le analisi degli outcome includevano la riduzione di sUA, le risposte a sUA e la sicurezza.
Risultati principali
Nella popolazione intent-to-treat, 87 pazienti sono stati inseriti nel braccio HD, 88 nel braccio LD e 90 pazienti in quello placebo. Quaranta, 60 e 70 pazienti, rispettivamente, hanno completato la fase di trattamento.
Circa la metà (46%, n = 122/265) dei pazienti analizzati in pool ha interrotto il trattamento durante lo studio, con il 43,2% (n = 38/88) nella coorte LD e il 23,0% (n = 20/87) nella coorte HD che hanno rispettato la regola dell’interruzione.
Ulteriori motivi di interruzione del trattamento in tutti i bracci sono stati il ritiro del consenso informato e gli eventi avversi. Le caratteristiche basali erano comparabili tra i gruppi di trattamento.
Dai risultati è emerso che l’endpoint primario è stato raggiunto dal 51% dei pazienti del gruppo HD e dal 43% dei pazienti del gruppo LD, rispetto a solo l’8% di quelli che erano stati trattati con placebo (P <0m0001).
Tra i pazienti con tofi al basale, il risk ratio (RR) di SEL-212 è risultato significativamente più elevato nei gruppi di trattamento (HD: 41%; LD: 43%) rispetto al placebo (9%; P = 0,0003 e 0,0002, rispettivamente).
Le riduzioni assolute medie di sUA rispetto al basale sono state di 5,3 mg/dL (60,8%) nel gruppo HD e di 4,5 mg/dL (52,2%) nel gruppo LD, rispetto a soli 0,3 mg/dL (2,1%) nel gruppo placebo (P <0,001).
Sebbene la maggior parte dei pazienti (72,4%, 70,5% e 63,3% nelle coorti HD, LD e placebo, rispettivamente) aveva riportato almeno un evento avverso legato al trattamento (TEAE), la maggior parte di questi è stata classificata come di gravità lieve o moderata. Gli unici TEAE che hanno riguardato ≥ 5% in entrambi i bracci di trattamento sono stati le riacutizzazioni della gotta, le infezioni da COVID-19, le reazioni correlate all’infusione e l’eruzione cutanea.
Il TEAE più comune era rappresentato dalle recidive di gotta – con il 42,5% (n = 37) di pazienti nel gruppo HD, il 44,3% (n = 39) nel gruppo LD e il 43,3% (n = 39) nel braccio placebo che hanno riportato un evento di riacutizzazione di malattia.
Eventi avversi correlati all’infusione sono stati segnalati nel 4,5% (n = 4) dei pazienti nel gruppo LD, nel 3,4% (n = 3) nel gruppo HD e nello 0% nel gruppo placebo. Nessun TEAE ha causato il decesso di un paziente. Altri eventi avversi combinati da lievi a moderati sono stati la stomatite, l’ulcera orale e ulcera aftosa; tuttavia, questi non hanno portato all’abbandono del trattamento.
Riassumendo
In conclusione, il trattamento con SEL-212 (contenente sirolimus – SEL-110 – somministrato nelle formulazioni HD o LD e l’uricasi pegilata SEL-037) ha dimostrato efficacia clinica e sicurezza in una coorte di pazienti con gotta refrattaria al trattamento standard.
Dato che una percentuale inferiore di pazienti nel gruppo HD ha rispettato la regola dell’arresto rispetto al gruppo LD, i risultati hanno indicato che la dose più elevata di SEL-110 potrebbe essere più efficace.
Bibliografia
Baraf HSB et al. Once-Monthly SEL-212 Demonstrates Efficacy and Safety for up to 6-Months in Gout Refractory to Conventional Therapy: Combined Data From the DISSOLVE I & II Phase 3, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trials. Presented at: EULAR. Vienna, Austria. June 12 – 15, 2024.