L’acido bempedoico appare promettente come terapia per la steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD)
La steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è caratterizzata da un accumulo eccessivo di lipidi negli epatociti, rappresentando una sfida significativa per la sanità globale a causa della sua elevata prevalenza e del rischio di evoluzione in gravi patologie epatiche. Una recente revisione sistematica della letteratura, pubblicata su International Journal of Molecular Sciences, evidenzia che l’acido bempedoico appare promettente come terapia per la MASLD, offrendo benefici sia nel metabolismo lipidico che nell’infiammazione.
La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD), precedentemente conosciuta come NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease), è caratterizzata dall’accumulo eccessivo di lipidi negli epatociti, identificato tramite imaging o biopsia, in pazienti con almeno un fattore di rischio cardiometabolico e senza consumo eccessivo di alcol.
La MASLD rappresenta un importante problema sanitario ed economico a livello globale ed è la malattia epatica cronica più diffusa, colpendo oltre il 30% della popolazione adulta mondiale.
Gli eventi cardiovascolari sono la principale causa di mortalità nei pazienti con MASLD, seguiti dalle complicanze epatiche, come il carcinoma epatocellulare (HCC).
Circa il 20-25% dei pazienti con steatosi semplice può progredire verso MASH, che è caratterizzata da infiammazione e danneggiamento delle cellule epatiche. Tra i pazienti con cirrosi da MASH, il rischio annuale di sviluppare HCC varia dallo 0,5% al 2,6%.
La patogenesi della MASLD coinvolge complesse interazioni tra fattori genetici, sindrome metabolica e influenze dietetiche. Un ruolo cruciale è svolto dal metabolismo del colesterolo disregolato, caratterizzato dall’accumulo di lipidi tossici come il colesterolo libero (FC), che innesca infiammazione e fibrosi epatica. Comprendere questi meccanismi molecolari è fondamentale per identificare potenziali bersagli terapeutici.
Attualmente, l’unico farmaco approvato per trattare la MASH (steatoepatite metabolica) non cirrotica è il Resmetirom, un agonista selettivo del recettore β degli ormoni tiroidei, che migliora il metabolismo dei grassi epatici e riduce la lipotossicità. Tuttavia, il cambiamento dello stile di vita per promuovere la perdita di peso rimane l’unico trattamento efficace per la MASLD e le sue fasi avanzate.
Una sfida attuale nella MASLD è l’assenza di endpoint affidabili e non invasivi per la MASH nei trial clinici. La risoluzione della MASH e/o il miglioramento della fibrosi sono endpoint accettati, ma la valutazione istologica tramite biopsia epatica è spesso invasiva e subottimale. Statine e inibitori di PCSK9 hanno mostrato promesse nella gestione della dislipidemia associata alla MASLD, con effetti pleiotropici tra cui proprietà anti-infiammatorie e anti-fibrotiche. Ezetimibe, inibitori di PCSK9 e agonisti del PPAR offrono ulteriori opzioni per la gestione dei lipidi nei pazienti con MASLD.
Ruolo del colesterolo
Il colesterolo gioca un ruolo centrale nella progressione della MASLD verso MASH e cirrosi. L’accumulo eccessivo di colesterolo libero negli epatociti e in altre cellule epatiche può innescare infiammazione, stress ossidativo e morte cellulare, contribuendo allo sviluppo di fibrosi e steatoepatite.
Studi recenti hanno evidenziato la presenza di cristalli di colesterolo negli epatociti dei pazienti con MASH, suggerendo che questi cristalli possano attivare risposte infiammatorie e morte cellulare programmata. Il colesterolo può anche alterare la funzione degli organelli cellulari, come i mitocondri e il reticolo endoplasmatico, aggravando lo stress cellulare e promuovendo ulteriormente l’infiammazione.
Farmaci ipolipemizzanti e MASLD
Questa revisione analizza il ruolo delle terapie ipolipemizzanti nella MASLD, con un’attenzione particolare all’acido bempedoico, un agente recentemente approvato per la riduzione del colesterolo in pazienti con ipercolesterolemia e alto rischio cardiovascolare.
In particolare, gli autori evidenziano che le statine, note per ridurre i livelli di colesterolo, mostrano anche effetti antiossidanti e anti-infiammatori, e sono state associate a miglioramenti nella steatosi epatica, infiammazione e fibrosi nei pazienti con MASLD.
L’ezetimibe, che riduce l’assorbimento del colesterolo intestinale, migliora alcuni parametri epatici ma non la fibrosi. Invece, i farmaci che inibiscono la proteina PCSK-9 e gli agonisti dei recettori PPAR, come il pemafibrato, mostrano potenziale nel trattamento della MASLD, riducendo infiammazione e rigidità epatica, e sono attualmente in fase di studio clinico.
Nel lavoro viene soprattutto esaminato il ruolo potenziale dell’acido bempedoico nel trattamento delle malattie epatiche attraverso la modulazione del metabolismo lipidico e delle vie infiammatorie, sulla base degli studi più recenti.
Acido bempedoico e trattamento dell’Ipercolesterolemia
Cicero et al. hanno studiato la farmacocinetica dell’acido bempedoico (BemA) per il trattamento dell’ipercolesterolemia. BemA ha un’emivita media di 16-33 ore, consentendo una somministrazione giornaliera di 180 mg. Viene assorbito bene dall’intestino e distribuito moderatamente nei fluidi corporei, senza penetrare nei globuli rossi. Dopo la somministrazione orale, BemA viene trasformato principalmente nel fegato senza l’intervento del citocromo P450, e viene escreto prevalentemente tramite l’urina.
L’acido bempedoico inibisce l’ATP-citrato liasi, riducendo la sintesi di colesterolo e acidi grassi, e attiva la protein-chinasi attivata da AMP (AMPK), sopprimendo gluconeogenesi e lipogenesi.
Studi su modelli animali hanno dimostrato la sua efficacia nel ridurre la steatosi epatica, l’infiammazione e la fibrosi.
BemA è un profarmaco che, nel fegato, si converte in bempedoyl-CoA, che non si forma nei muscoli, riducendo così il rischio di tossicità muscolare. Il farmaco inibisce l’enzima ATP-citrato liasi (ACLY), che è cruciale per la sintesi dei lipidi e la gluconeogenesi, portando a una riduzione della produzione di glucosio e colesterolo nel fegato e un aumento della clearance delle LDL dal sangue. Inoltre, BemA attiva l’AMPK, che regola il metabolismo dei carboidrati e dei lipidi, riducendo ulteriormente la sintesi di glucosio e acidi grassi.
BemA è stato approvato per la riduzione delle LDL-C nel 2020 dalla FDA e dall’EMA. Studi clinici hanno dimostrato che è sicuro per l’uso a lungo termine e potrebbe avere benefici aggiuntivi nella gestione della sindrome metabolica e del diabete, riducendo l’infiammazione sistemica e migliorando il metabolismo lipidico.
Acido bempedoico e salute cardiovascolare
L’acido bempedoico sta dimostrando benefici significativi per la salute cardiovascolare, riducendo del 13% il rischio di eventi cardiovascolari principali in pazienti che non possono assumere statine. Inoltre, il BemA ha potenti effetti antinfiammatori e può prevenire la formazione di placche aterosclerotiche. Studi sugli animali indicano che l’inibizione dell’enzima ACLY da parte del BemA può controllare la steatosi epatica e prevenire la progressione della MASLD.
Acido bempedoico e MASLD
Il BemA si presenta come una promettente opzione terapeutica per le disfunzioni metaboliche alla base della MASLD. Inibendo l’enzima ACLY, il BemA interrompe le vie di lipogenesi e gluconeogenesi, riducendo l’accumulo di lipidi epatici e modulando l’attività dell’AMPK.
I risultati preliminari sugli animali suggeriscono che il BemA potrebbe fermare la progressione della MASLD verso la MASH e mitigare le complicazioni metaboliche associate. Il BemA potrebbe essere utile anche in combinazione con statine per pazienti con MASLD che non raggiungono gli obiettivi LDL e in cui l’aggiunta di fibrati potrebbe causare miopatie. Il suo effetto selettivo sugli enzimi epatici potrebbe essere utile nei pazienti con miopatie indotte da statine.
Sono necessari ulteriori studi clinici per confermare l’utilità del BemA, con i primi risultati attesi da uno studio randomizzato che dovrebbe concludersi a dicembre 2024. I futuri trial dovrebbero valutare non solo l’efficacia del BemA nel migliorare le caratteristiche istologiche della MASH, ma anche il suo impatto su risultati clinici rilevanti come la funzione epatica, i fattori di rischio cardiovascolare e la mortalità complessiva. Inoltre, la valutazione della sicurezza a lungo termine e il confronto con le modalità terapeutiche esistenti saranno essenziali per definire il ruolo del BemA nel trattamento della MASH.
In conclusione, la MASLD rappresenta un disturbo complesso con implicazioni significative per la salute pubblica globale. Le strategie terapeutiche attuali si concentrano principalmente sugli interventi di stile di vita e sulla gestione delle comorbidità metaboliche. Tuttavia, le evidenze emergenti suggeriscono il potenziale dei farmaci come statine, ezetimibe, inibitori di PCSK9, agonisti del PPAR e acido bempedoico nella gestione delle anomalie metaboliche associate alla MASLD.
Combinare diverse terapie potrebbe essere più efficace per trattare la MASH, sebbene aumenti la complessità della progettazione dei trial e la sfida nel reclutamento dei pazienti. Un approccio integrato di farmacoterapia, interventi sullo stile di vita e strategie di medicina personalizzata sarà cruciale per affrontare questa epidemia globale in crescita. I dati preclinici promettenti sul BemA offrono speranza, accanto al Resmetirom recentemente approvato, mirando a vie molecolari diverse. Pertanto, ulteriori ricerche e studi su coorti umane sono imperativi per chiarire il potenziale terapeutico del BemA nella gestione della MASH e dei disturbi metabolici correlati.
Elena Butera et al., Exploring the Role of Bempedoic Acid in Metabolic Dysfunction Associated Steatotic Liver Disease: Actual Evidence and Future Perspectives. Int J Mol Sci. 2024 Jul; 25(13): 6938.