L’Fda ha approvato durvalumab nel setting preoperatorio più chemioterapia, seguito dal solo durvalumab dopo l’intervento, per adulti con carcinoma polmonare
L’Fda ha approvato durvalumab nel setting preoperatorio più chemioterapia, seguito dal solo durvalumab dopo l’intervento chirurgico, per gli adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) resecabile senza mutazioni di EGFR o riarrangiamenti di ALK.
La dose raccomandata di durvalumab è di 1.500 mg ogni tre settimane durante il trattamento neoadiuvante e ogni quattro settimane durante il trattamento adiuvante per i pazienti di peso pari o superiore a 30 kg. Per quelli di peso inferiore a 30 kg, il dosaggio è di 20 mg/kg. Inoltre, durvalumab, un inibitore di PD-L1, deve essere somministrato prima della chemioterapia se entrambe vengono somministrate nello stesso giorno.
La Fda ha basato la sua decisione sui dati di efficacia dello studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 AEGEAN. Lo studio ha incluso 802 pazienti con NSCLC squamoso o non squamoso precedentemente non trattato e resecabile, con malattia in stadio da IIA a IIIB selezionato.
Ci sono pochi dubbi sull’efficacia del trattamento nell’indicazione, poiché lo studio ha dimostrato che durvalumab ha ridotto il rischio di recidiva, progressione o morte del 32% rispetto alla sola chemioterapia. Tuttavia, a causa del disegno dello studio, non è stato possibile valutare il contributo individuale delle due fasi della terapia.
I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere il regime durvalumab o placebo più chemioterapia a base di platino. I partecipanti hanno ricevuto la chemioterapia ogni tre settimane per un massimo di quattro cicli durante la fase di trattamento neoadiuvante. A questa è seguito durvalumab o placebo da solo ogni quattro settimane per un massimo di 12 cicli nella fase di trattamento adiuvante.
Lo studio AEGEAN è stato oggetto fi discussioni perché ha un disegno sperimentale che ha suscitato preoccupazioni per il sovratrattamento e il potenziale aumento delle tossicità per i pazienti e dei costi. A luglio, l’Fda ha chiesto al Comitato consultivo per i farmaci oncologici (ODAC) di esprimersi sulla mancanza di analisi separate delle fasi di trattamento neoadiuvante e adiuvante in AEGEAN, nonché sulle implicazioni per i futuri studi sul NSCLC.
Gli undici membri votanti dell’ODAC hanno concordato all’unanimità che i futuri studi clinici perioperatori per il NSCLC resecabile dovrebbero includere una valutazione di ciascuna fase di trattamento. “Non sono d’accordo sul fatto che non sia un’opzione fattibile. Ma se non è un requisito, probabilmente non sarà fatto”, ha detto il presidente facente funzioni dell’ODAC Daniel Spratt, durante la riunione.
L’endpoint primario di AGEAN era la sopravvivenza libera da eventi (EFS) e la risposta patologica completa (pCR). Una revisione patologica centrale in cieco ha determinato entrambi gli endpoint.
I risultati inclusi nell’annuncio dell’approvazione da parte dell’Fda hanno mostrato che la EFS mediana non è stata raggiunta ( intervallo di confidenza [CI] al 95%, da 31,9 a non stimabile [NE]) nel gruppo durvalumab ed è stata di 25,9 mesi (CI al 95%, da 18,9 mesi a NE) nel gruppo placebo ( hazard ratio, 0,68; CI al 95%, 0,53-0,88; P=.0039).
Il tasso di pCR è stato del 17% (95% CI, 13%-21%) nel gruppo durvalumab rispetto al 4,3% (95% CI, 2,5%-7%) nel gruppo placebo. Gli sperimentatori non hanno valutato la sopravvivenza globale, ma non è emerso alcun svantaggio per i pazienti.
“Siamo davvero entusiasti di poter prendere spunto da questo studio per identificare quali pazienti necessitano di un’intensificazione”, ha dichiarato John V. Heymach, dell’University of Texas Anderson Cancer Center di Houston, dopo aver presentato i risultati di AEGEAN nel 2023. “Quindi riteniamo che i pazienti, ad esempio, che non hanno avuto una risposta patologica avranno probabilmente bisogno di ulteriori terapie perché i tassi di recidiva sono troppo alti. Dobbiamo trovare terapie aggiuntive che possano far salire ulteriormente l’asticella”.
Le risposte avverse più comuni, che si sono verificate in almeno il 20% dei pazienti nel gruppo durvalumab, comprendevano anemia, nausea, costipazione, affaticamento, dolore muscoloscheletrico e rash. Tra i partecipanti trattati con durvalumab neoadiuvante, l’1,7% non ha proseguito l’intervento chirurgico a causa di eventi avversi, rispetto all’1% del gruppo placebo.
Scenario competitivo
Questa approvazione non è la prima per un immunoterapico nel setting perioperatorio. Nell’ottobre dello scorso anno, l’FDA ha approvato pembrolizumab per il trattamento di pazienti affetti da NSCLC in fase iniziale su entrambi i lati dell’intervento chirurgico.
Sia pembrolizumab che durvalumab potrebbero essere raggiunti in questa indicazione da nivolumab di Bristol Myers Squibb. Nello studio CheckMate-816, il blockbuster di BMS ha ottenuto una riduzione del rischio del 37%, anche se la combinazione è stata utilizzata insieme alla chemioterapia solo prima dell’intervento chirurgico.
Anche nivolumab è in attesa di una potenziale approvazione in ottobre, sulla base di uno studio che ha dimostrato che il suo uso perioperatorio ha ridotto del 42% il rischio di recidiva, progressione o morte del tumore in pazienti con NSCLC in stadio 2 o 3b.
Si stima che ogni anno 2,4 milioni di persone ricevano una diagnosi di tumore al polmone, di cui circa 235mila casi previsti negli Stati Uniti nel 2024. Circa il 25%-30% di tutti i pazienti con NSCLC, la forma più comune di cancro al polmone, riceve una diagnosi abbastanza precoce da poter essere operata, ma la maggior parte di essi svilupperà una recidiva e solo il 36-46% dei pazienti con malattia allo stadio 2 sopravviverà per cinque anni.