La Fda ha concesso un’approvazione accelerata per il seladelpar di Gilead Sciences per il trattamento della colangite biliare primaria
La Fda ha concesso un’approvazione accelerata per il seladelpar di Gilead Sciences per il trattamento della colangite biliare primaria (PBC) in combinazione con l’acido ursodesossicolico (UDCA) negli adulti che hanno una risposta inadeguata all’UDCA, o come monoterapia nei pazienti che non riescono a tollerare l’UDCA.
Gilead ha ottenuto l’agonista orale di PPAR-delta, ora noto come Livdelzi, all’inizio di quest’anno attraverso l’acquisizione di CymaBay per 4,3 miliardi di dollari.
La PBC è una condizione cronica autoimmune che colpisce circa 100mila persone negli Stati Uniti, la maggior parte delle quali sono donne di età compresa tra i 30 e i 60 anni.
La PBC provoca un accumulo di bile e tossine, con conseguente infiammazione e fibrosi del fegato. Con il tempo, i pazienti diventano sempre più affaticati e sviluppano un prurito debilitante (prurito). In assenza di trattamento, la condizione può richiedere un trapianto di fegato o portare a morte prematura.
Dati che hanno portato all’approvazione
L’approvazione di seladelpar è stata sostenuta dallo studio di Fase III RESPONSE, in cui il 62% dei pazienti trattati con seladelpar ha raggiunto l’endpoint primario di risposta biochimica composita al mese 12, contro il 20% del placebo. Seladelpar ha anche portato alla normalizzazione dei valori di fosfatasi alcalina (ALP), un marker colestatico indicativo del rischio di trapianto di fegato e di mortalità, nel 25% dei pazienti al 12° mese. Questo miglioramento non è stato osservato in nessuno dei partecipanti al gruppo placebo.
Inoltre, un endpoint secondario chiave ha misurato la variazione dei punteggi del prurito rispetto al basale a 6 mesi. I pazienti che hanno ricevuto seladelpar hanno registrato una riduzione statisticamente significativa del prurito rispetto a quelli che hanno assunto il placebo.
In occasione del congresso dell’Associazione Europea per lo Studio del Fegato (EASL), Gilead ha riportato ulteriori dati a lungo termine, indicando che seladelpar ha continuato a mostrare miglioramenti rapidi e duraturi nei principali marcatori di compromissione del flusso biliare al termine dei due anni.
La fiducia di Gilead nel potenziale di Livdelzi è stata sottolineata dalla recente decisione di pagare 320 milioni di dollari per rilevare da Johnson & Johnson i diritti di royalty globali sul farmaco. La decisione dell’UE è prevista per l’inizio del prossimo anno e gli analisti di Needham prevedono che Livdelzi potrebbe generare un picco di vendite di 550 milioni di dollari.
Un settore competitivo
Gilead non è l’unico attore nella corsa a terapie efficaci per la PBC.
Storicamente, il farmaco disponibile da alcuni anni per questa indicazione è l’acido obeticolico (Ocaliva) sviluppato da Intercept Pharmaceuticals. Questr’ultima, che ha tentato e fallito nello sviluppo del suo farmaco per la steatoepatite associata a disfunzione metabolica, lo scorso mese di settembre ha accettato di essere acquistata dall’italiana Alfasigma per 800 milioni di dollari. Nel 2022 le vendite del farmaco negli Usa hanno raggiunto $287,5 milioni. Per il 2023 le previsioni erano di $320 milioni.
Nel 2022, per 450 milioni di dollari, Intercept aveva ceduto ad Advanz Pharma alcune filiali estere (compresa quella italiana), così come i diritti riguardanti le operazioni internazionali di Intercept, compresa una licenza per commercializzare l’acido obeticolico per la colangite biliare primaria (PBC) al di fuori dagli Stati Uniti.
Il 28 giugno 2024, l’Agenzia Europea dei Medicinali (Ema) ha emesso una raccomandazione alla Commissione Europea per revocare l’autorizzazione alla commercializzazione di Ocaliva in Europa.
Questa raccomandazione si è basata sui risultati dello studio clinico 747-302 (Cobalt), in cui Ocaliva non ha dimostrato benefici nella prevenzione dello scompenso, della morte o del trapianto. L’Ema ha quindi concluso che i benefici del trattamento con Ocaliva non superano i rischi associati. Tuttavia, i risultati di questo studio sono stati inficiati da una alta percentuale di pazienti (principalmente nel gruppo placebo) che ha deciso di abbandonare lo studio e iniziare un trattamento di seconda linea in aperto con fibrati od Ocaliva. Pertanto, i risultati dello studio non possono essere interpretati correttamente.
L’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) insieme alle Associazione Pazienti EPAC e AMAF hanno emesso un comunicato che supporta l’uso del farmaco rassicurando i pazienti sulla sicurezza del trattamento finora effettuato, sulle opzioni di trattamento e sull’importanza di consultare i propri medici per valutare le migliori alternative terapeutiche.
L’altro competitor è il elafibranor, un altro agonista PPAR approvato dall’Fda nel mese di giugno e commercializzato da Ipsen che lo ha ottenuto da Genfit nel 2021 con un esborso di 515 milioni di dollari. Nel mese di luglio il farmaco ha ricevuto il via libera del Chmp quindi l’approvazione europea è molto vicina.
Gli analisti stimano che le vendite di Iqirvo nel 2027possano raggiungere 207 milioni di dollari. Il picco di vendite è stato fissato a 429 milioni di dollari.
Poiché Iqirvo, questo il nome commerciale, è stato approvato nell’ambito del percorso accelerato della Fda, utilizzando un endpoint biomarcatore surrogato, i suoi benefici in termini di sopravvivenza o di prevenzione dello scompenso epatico “non sono stati dimostrati”, secondo le aziende. Per mantenere l’approvazione di Iqirvo, Ipsen e Genfit potrebbero dover condurre uno studio di conferma per verificarne i benefici clinici.
Il key opinion leader James Boyer si è recentemente espresso sulla collocazione degli agonisti PPAR nel paradigma terapeutico. In un’intervista rilasciata a FirstWord, ha suggerito che i pazienti che necessitano di una terapia alternativa dopo l’UDCA sono in genere sottoposti a acido obeticolico, ma quelli che presentano livelli elevati di ALP o prurito possono passare a elafibranor o seladelpar. I pazienti con livelli elevati di ALP dopo almeno sei mesi di UDCA saranno probabilmente trattati con agonisti PPAR invece che con Ocaliva.