Nei soggetti affetti da psoriasi da moderata a grave il trattamento con il farmaco orale sperimentale zasocitinib ha controllato la malattia in modo sicuro ed efficace
Nei soggetti affetti da psoriasi da moderata a grave il trattamento con il farmaco orale sperimentale zasocitinib, un inibitore potente e selettivo della tirosin-chinasi 2, ha controllato la malattia in modo sicuro ed efficace in un’alta percentuale di pazienti, secondo i risultati di uno studio di fase IIb pubblicati sulla rivista JAMA Dermatology.
«In dermatologia stiamo cercando di colpire la tirosin-chinasi 2 (TYK2) perché è molto importante nella patogenesi della psoriasi» ha spiegato il primo autore April Armstrong, professore e primario di dermatologia presso l’Università della California, Los Angeles. «E questo studio ha evidenziato l’efficacia di un nuovo candidato farmaco orale».
Zasocitinib è un inibitore allosterico orale della TYK2 che si lega al suo dominio pseudochinasi Janus homology 2 (JH2), determinando l’inibizione dell’attività chinasica e della sua segnalazione a valle. Anche se ha un meccanismo d’azione identico a deucravacitinib, zasocitinib è stato bioingegnerizzato per avere un livello di selettività più elevato per il dominio JH2 di TYK2 rispetto alla JAK1 e JAK2. Uno studio precedente di fase I ha dimostrato che il farmaco sperimentale modula la psoriasi principalmente attraverso i suoi effetti sull’asse interleuchina (IL)-23/Th-17, con un profilo di sicurezza coerente con l’inibizione di TYK2.
Valutazione di diversi dosaggi del farmaco rispetto al placebo
Per valutare l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di zasocitinib a vari dosaggi, il presente studio di fase IIb, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, a dosi multiple, ha arruolato 259 pazienti (età media 47 anni, 32% donne) con psoriasi da moderata a grave da 47 centri negli Stati Uniti e 8 centri in Canada.
I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1:1 (stratificati in base al trattamento precedente con farmaci biologici) per ricevere una di quattro dosi orali di zasocitinib (2, 5, 15 o 30 mg una volta al giorno) oppure placebo per 12 settimane, con un ulteriore periodo di follow-up di 4 settimane per il monitoraggio della sicurezza.
Guarigione completa della psoriasi in un terzo dei pazienti trattati
Alla settimana 12 una riduzione di almeno il 75% rispetto al basale nello Psoriasis Area Severity Index (PASI 75) è stata raggiunta dal 18%, 44%, 68% e 67% dei pazienti in trattamento attivo alle dosi rispettivamente di 2, 5, 15 e 30 mg, in confronto al solo 6% dei pazienti che hanno assunto placebo.
Le risposte PASI 90 erano coerenti con quelle PASI 75 con tutte le dosi, mentre la risposta PASI 100 è stata raggiunta da un terzo dei pazienti (33%) che hanno ricevuto la dose più alta di zasocitinib.
«Questo è un risultato importante perché mostra che una terapia orale può essere efficace al punto di risolvere la malattia in oltre il 30% dei pazienti nell’arco di tre mesi» ha affermato Armstrong. «Questo dimostra che la via della TYK2 si conferma molto importante per la patogenesi della psoriasi ed è quindi un percorso chiave da colpire con le terapie».
Un punteggio di 0 o 1 (pelle libera o quasi libera da lesioni) nel Physician Global Assessment (PGA) è stato raggiunto alla settimana 12 dal 10%, 27%, 49% e 52% dei soggetti trattati con le diverse dosi del farmaco rispetto al 2% nel gruppo placebo. In un’analisi post hoc è stato ottenuto un punteggio PGA pari a 0 dal 2%, 10%, 15% e 33% dei pazienti sottoposti a zasocitinib e da nessun partecipante trattato con placebo.
Zasocitinib ha mostrato un favorevole profilo di sicurezza. Eventi avversi emergenti dal trattamento si sono verificati nel 44% del gruppo placebo e nel 53%-62% dei pazienti nei gruppi attivi. Gli effetti collaterali non erano dose-dipendenti e sono stati lievi, principalmente COVID-19, acne/dermatite acneiforme e diarrea.
Sono stati segnalati due gravi eventi avversi in un singolo paziente che includevano un grave versamento pleurico e un grave versamento pericardico, tuttavia non sono stati considerati correlati al farmaco in studio. Non sono stati osservati eventi comunemente associati agli inibitori della JAK come eventi avversi cardiovascolari maggiori, tromboembolici o infezioni opportunistiche.
Attualmente è in corso uno studio di fase III che valuta zasocitinib per il trattamento della psoriasi. «Non vediamo l’ora di vedere i risultati, non solo quelli degli endpoint primari ma anche di endpoint secondari chiave che coinvolgono le aree cutanee particolari e la qualità della vita» ha concluso Armstrong.
Referenze
Armstrong AW et al. Tyrosine Kinase 2 Inhibition With Zasocitinib (TAK-279) in Psoriasis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2024 Aug 21:e242701.