Un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione si è dimostrato efficace nel trattamento della sindrome da attivazione macrofagica (MAS) nell’artrite idiopatica giovanile sistemica
Un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione, noto con la sigla MAS825, in grado di inibire le interleuchine 1β e 18 (IL-1β, IL-18), si è dimostrato molto efficace nel trattamento della sindrome da attivazione macrofagica (MAS) in due pazienti con artrite idiopatica giovanile sistemica (sJIA).
Questo è quanto è stato dimostrato in una casistica di due pazienti da un team di ricercatori italiani guidato dalla dott.ssa Roberta Caorsi (ricercatrice) e coordinato dal dott. Marco Gattorno, dirigente medico e responsabile del Laboratorio di Immunologia delle malattie reumatiche presso l’unità di Reumatologia dell’Istituto Gaslini di Genova.
Che cosa sono l’artrite idiopatica giovanile sistemica e la MAS (sindrome di attivazione macrofagica)?
Il reumatologo pediatra la chiama artrite idiopatica giovanile sistemica (sJIA), mentre nell’adulto prende il nome di malattia di Still. E’ una malattia molto eterogenea, che affligge il 5-10% dei pazienti con artriti giovanili, coinvolgendo un bambino su 1000. A questa malattia si deve pensare quando il bambino si presenta con una febbre di origine sconosciuta, che non risponde alle terapie antibiotiche.
La sJIA, a sua volta, può essere accompagnata da episodi ricorrenti di sindrome da attivazione macrofagica (MAS), una reazione iperinfiammatoria che colpisce praticamente tutto l’organismo umano. In genere l’esordio è improvviso ed è caratterizzato da febbre alta, riduzione importante della conta delle cellule del sangue, eventi emorragici, disfunzione epatica e sintomi neurologici. Sebbene la MAS possa verificarsi in molte condizioni reumatologiche, è particolarmente comune nella sJIA e nella malattia di Still dell’adulto. Secondo l’Arthritis Foundation, circa il 10% dei casi di sJIA sviluppa prima o poi una MAS.
Qual è stato il razionale d’impiego dell’anticorpo monoclonale bispecifico sperimentale utilizzato nello studio?
Recenti studi hanno evidenziato che IL-18 potrebbe configurarsi come un possibile biomarcatore e probabile mediatore della MAS, insieme all’IL-1β e ad altre citochine. Di qui l’intuizione del team di ricercatori di provare questo anticorpo bispecifico sperimentale (noto con la sigla MAS825) diretto contro IL-18 e IL-1 β come possibile trattamento alternativo in questo sottogruppo di pazienti complicati.
Il farmaco è attualmente in fase di sviluppo da parte di Novartis per un gruppo di patologie genetiche guidate dall’IL-18 e per l’hidradenitis suppurativa.
Casistica di pazienti impiegata per testare l’efficacia del trattamento sperimentale
I ricercatori hanno valutato l’efficacia del farmaco, su due pazienti: un giovane italiano di 20 anni e una ragazzina brasiliana di 10 anni. Entrambi avevano sviluppato una MAS che non rispondeva al trattamento convenzionale con corticosteroidi a dosaggio elevato e ciclosporina.
Ecco, di seguito, una descrizione riassuntiva dei due casi
Primo paziente
Al primo paziente, che ora ha 20 anni, era stata diagnosticata per la prima volta una sJIA all’età di 2 anni, controllata solo in parte con i farmaci standard, tra cui i corticosteroidi e i farmaci antireumatici convenzionali (metotressato e altri) e una serie di agenti biologici, tra cui adalimumab, anakinra e tocilizumab, e altri ancora.
Nel marzo 2022 ha contratto la COVID-19 con sintomi inizialmente lievi. Dopo pochi giorni, tuttavia, sono comparsi i segni della MAS. Ha iniziato il trattamento con il regime standard di metilprednisone ad alte dosi e ciclosporina, con anakinra. Alla fine è stato introdotto anche il baricitinib.
I sintomi e i biomarcatori MAS persistevano e si evolvevano, portando i medici ad iniziare un trattamento con l’inibitore del complemento eculizumab con la plasmaferesi, che inizialmente è stato di aiuto in modo significativo.
Ma i biomarcatori della MAS sono rimasti a livelli elevati e l’uomo ha sviluppato una serie di gravi effetti collaterali legati al trattamento immunosoppressivo, tanto da sembrare peggiori della MAS.
A giugno 2022, sono state iniziate le infusioni di MAS825 a 700 mg a cadenza bisettimanale, “che hanno portato ad un rapido miglioramento dei parametri clinici e di laboratorio della MAS, consentendo una riduzione posologica (tapering) significativa dei glucocorticoidi, la sospensione del baricitinib e la dimissione ospedaliera.
“Dopo 18 mesi – hanno scritto i ricercatori – il paziente è ancora in trattamento bisettimanale con MAS825, in combinazione con metotrexato, ciclosporina e glucocorticoidi a basso dosaggio (prednisone 15 mg/die), con un controllo completo delle caratteristiche sistemiche”.
L’uomo presentava ancora alcune articolazioni artritiche che richiedevano il ricordo ad iniezioni di steroidi intra-articolari, ma le caratteristiche sistemiche erano comunque controllate e, finora, non ha avuto effetti avversi attribuiti al MAS825.
Seconda paziente
Alla bambina di 10 anni era stata diagnosticata la sJIA all’età di 1 anno. Come il paziente precedente, è stata sottoposta ad una serie di trattamenti antireumatici con un successo solo parziale. La bambina era anche vulnerabile alle infezioni, forse a causa dei trattamenti, che come l’uomo di 20 anni, hanno prodotto effetti collaterali come l’osteoporosi.
La MAS si è sviluppata nella ragazza in seguito ad un grave caso di otite media. Tra i sintomi c’era una bassa saturazione di ossigeno, tanto che la ragazza è stata sottoposta ad una somministrazione supplementare di ossigeno. Le è stato quindi somministrato MAS825 a 10 mg/kg con cadenza bisettimanale, che ha portato ad un “rapido miglioramento dei parametri clinici e di laboratorio, consentendo la progressiva riduzione dei glucocorticoidi e l’interruzione della somministrazione di ossigeno – riferiscono gli autori dello studio”.
Alla fine, la ciclosporina è stata interrotta. Attualmente la bambina è in terapia con MAS825 e prednisone a 2,5 mg/die, oltre a trattamento con dosaggio ridotto di farmaci antipertensivi.
Riassumendo
Nel complesso, l’“uso compassionevole”* di MAS825 ha portato ad una riduzione rapida dei sintomi clinici e dei biomarcatori infiammatori che è durata 18 mesi nel caso dell’uomo e 10 mesi per la ragazza.
Anche il controllo della loro sJIA di base è migliorato notevolmente, hanno aggiunto i ricercatori.
Pertanto, “…alla luce del ruolo centrale dell’IL-1β e dell’IL-18 nella sJIA, nella MAS e nell’interstiziopatia polmonare (ILD), MAS825 potrebbe rappresentare una possibile opzione valida e sicura nel trattamento della sJIA resistente ai farmaci, soprattutto in presenza di elevati livelli sierici di IL-18 – hanno concluso”.
Ciò detto, i ricercatori hanno anche auspicato la prossima messa a punto, da parte dell’azienda responsabile dello sviluppo di questo anticorpo bi-specifico monoclonale, di una formulazione sottocutanea di MAS825 (attualmente non esistente), al fine di superarne i limiti d’impiego nella pratica clinica quotidiana legati alle infusioni endovena.
*Ndr: È previsto il ricorso al cosiddetto “uso compassionevole” (D.M. 7 settembre 2017) per un medicinale sottoposto a sperimentazione clinica, al di fuori della sperimentazione stessa, in pazienti affetti da malattie gravi o rare o che si trovino in pericolo di vita, quando, a giudizio del medico, non vi siano ulteriori valide alternative terapeutiche, o nel caso in cui il paziente non possa essere incluso in una sperimentazione clinica o, ai fini della continuità terapeutica, per pazienti già trattati con beneficio clinico nell’ambito di una sperimentazione clinica almeno di fase II conclusa.
Bibliografia
Caorsi R, et al “Long-term efficacy of MAS825, a bispecific anti-IL1β and IL-18 monoclonal antibody, in two patients with sJIA and recurrent episodes of MAS” Rheumatology 2024; DOI: 10.1093/rheumatology/keae440.
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