Arrowhead Pharmaceuticals ha svelato i tanto attesi risultati sulla pancreatite in persone con sindrome da chilomicronemia familiare da uno studio avanzato su plozasiran
Arrowhead Pharmaceuticals ha svelato i tanto attesi risultati sulla pancreatite in persone con sindrome da chilomicronemia familiare da uno studio avanzato su plozasiran, a diversi mesi dalla divulgazione dei dati principali. Questi nuovi risultati sono stati presentati oggi al congresso annuale della Società Europea di Cardiologia (ESC) a Londra.
L’azienda ha investito notevoli risorse nel suo candidato siRNA, arrivando al punto di sospendere un altro progetto, zodasiran, per concentrarsi sul lancio di plozasiran sul mercato. L’azienda si trova in una corsa allo sviluppo con Ionis Pharmaceuticals, che sta sviluppando un proprio farmaco basato su RNA per le malattie lipidiche.
In un endpoint secondario chiave del trial di fase 3 PALISADE su 75 partecipanti affetti da sindrome da chilomicronemia familiare (FCS), meno del 5% dei pazienti trattati con plozasiran ha avuto un evento di pancreatite acuta a 12 mesi, rispetto al 20% del gruppo placebo, secondo.
Le nuove terapie a base di piccoli RNA interferenti (siRNA) hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci nei pazienti con iperlipidemia mista.
I risultati principali dello studio erano stati lo scorso giugno presentati al meeting della European Atherosclerosis Society a Lione, in Francia, e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.
Nello studio MUIR, plozasiran, un siRNA terapeutico che riduce l’espressione di APOC3, ha anche ridotto significativamente i livelli di trigliceridi, così come i livelli di apoB, in una gamma di dosi e programmi di dosaggio.
I nuovi dati su plozasiran indicano una riduzione del rischio relativo dell’83% per la pancreatite, come ha spiegato Gerald Watts, ricercatore del trial PALISADE.
Al contrario, l’oligonucleotide antisenso olezarsen di Ionis ha ridotto gli eventi di pancreatite acuta del 100% nello studio di fase 3 BALANCE in pazienti con FCS, secondo i dati svelati un anno fa. I risultati aggiornati di aprile hanno mostrato un episodio di pancreatite acuta nel gruppo trattato con 80 mg di olezarsen e un altro nel gruppo da 50 mg.
I dati sulla pancreatite sono cruciali poiché questi eventi possono essere potenzialmente letali per i pazienti con FCS e portare al ricovero ospedaliero.
Tuttavia, i trial di Ionis e Arrowhead hanno coinvolto pazienti con una storia diversa di pancreatite al momento dell’arruolamento, ha spiegato Watts. Nel trial di Arrowhead, l’89% dei pazienti trattati con 25 mg di plozasiran e il 92% di quelli trattati con 50 mg avevano avuto un precedente episodio di pancreatite. Nel frattempo, il trial di Ionis era stato progettato per includere almeno il 65% dei pazienti con una storia di pancreatite.
Robert Rosenson, ricercatore capo del trial PALISADE e direttore dell’unità di cardiometabolismo del Mount Sinai Hospital, ha affermato che è difficile distinguere tra i risultati di Arrowhead e Ionis poiché la riduzione della pancreatite acuta è stata “drammatica” in entrambi i trial.
Piuttosto, la principale differenza tra i farmaci che potrebbe influenzare la scelta di medici e pazienti è la frequenza delle somministrazioni, ha detto Rosenson. Plozasiran viene somministrato ogni tre mesi, mentre olezarsen viene somministrato ogni quattro settimane.
“Nei pazienti con malattie croniche, sappiamo che una somministrazione meno frequente porta a una maggiore aderenza a lungo termine alla terapia”, ha affermato Rosenson.
Altrove, pur essendo difficile confrontare i dati tra i trial, plozasiran sembra essere associato a una maggiore riduzione dei trigliceridi rispetto a olezarsen, ha affermato Watts.
Plozasiran ha raggiunto l’endpoint primario dello studio PALISADE, come annunciato a giugno, con riduzioni mediane dei trigliceridi dell’80% e del 78% rispettivamente con dosi da 25 mg e 50 mg a 10 mesi, rispetto al 17% del placebo.
Il farmaco ha inoltre raggiunto tutti gli endpoint secondari chiave, inclusa la variazione rispetto al basale dei livelli di APOC3, una proteina che gioca un ruolo chiave nel rallentare la clearance dei trigliceridi. All’epoca, il CEO di Arrowhead, Christopher Anzalone, descrisse i dati di plozasiran come “migliori della classe”.
Nel frattempo, nello studio BALANCE, 80 mg di olezarsen hanno concesso una riduzione del 59% dei trigliceridi rispetto al placebo a 12 mesi (p<0,001).
Le persone con FCS mancano o hanno livelli molto bassi di un enzima chiamato lipoproteina lipasi, responsabile della rimozione dei trigliceridi dal sangue. Questi trigliceridi possono quindi accumularsi fino a oltre dieci volte il livello normale. L’unica opzione disponibile per i pazienti è seguire una dieta estremamente povera di grassi.
Arrowhead sta lavorando sulle pratiche regolatorie per l’approvazione di plozasiran per la FCS. In aprile, gli analisti di GlobalData hanno stimato che plozasiran potrebbe raggiungere vendite per 707 milioni di dollari entro il 2032.
Tuttavia, le attuali aspettative di vendita potrebbero dover essere riviste per tenere conto del potenziale del farmaco nella ipertrigliceridemia grave (SHTG), che colpisce circa 3,4 milioni di persone negli Stati Uniti, ha affermato Brendan Smith, analista di TD Cowen. Il farmaco potrebbe passare da un’indicazione ultra-orfana a un mercato molto più ampio delle dislipidemie, ha aggiunto.
Plozasiran ha raggiunto l’endpoint primario in uno studio di fase 2b su pazienti con SHTG ad aprile ed è attualmente in fase di sperimentazione in due studi di fase 3 denominati SHASTA-3 e SHASTA-4.