Sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante: tolebrutinib centra l’endpoint primario nello studio di fase 3 HERCULES. E’ il primo farmaco che riduce accumulo di disabilità
I risultati dello studio di fase 3 HERCULES hanno dimostrato che tolebrutinib, inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) capace di penetrare all’interno del sistema nervoso centrale sviluppato da Sanofi, ha raggiunto l’endpoint primario di miglioramento rispetto al placebo nel ritardare il tempo alla progressione confermata della disabilità (CDP) nelle persone con nrSPMS.
Nello studio HERCULES, la SM non recidivante è stata definita al basale come avente una diagnosi di SM-SP con un punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) compreso tra 3,0 e 6,5, con nessuna ricaduta clinica nei 24 mesi precedenti e prove documentate di accumulo di disabilità nei 12 mesi precedenti. L’analisi preliminare della sicurezza epatica è risultata coerente con i precedenti studi su tolebrutinib.
I risultati degli studi di fase 3 GEMINI 1 e 2 che hanno valutato tolebrutinib nelle persone con forme recidivanti di sclerosi multipla non hanno raggiunto l’endpoint primario di riduzione del tasso annualizzato di ricadute (ARR), rispetto a teriflunomide. Tuttavia, l’analisi dell’endpoint secondario, rappresentato dai dati della disabilità confermata (CDW) a 6 mesi, ha dimostrato un notevole ritardo nel tempo di insorgenza, che supporta i dati CDP osservati in HERCULES.
Houman Ashrafian, Head of Research & Development, Sanofi, ha dichiarato: “Tolebrutinib costituisce una svolta senza precedenti come potenziale opzione terapeutica first-in-disease con benefici clinicamente significativi nell’accumulo di disabilità. Affrontare il problema dell’accumulo di disabilità, che si pensa sia guidato da una neuroinfiammazione persistente, rimane oggi il più grande bisogno medico insoddisfatto nelle persone con SM secondaria progressiva non recidivante.”
Lo studio di fase 3 PERSEUS nella SM primariamente progressiva, che valuta il tempo di insorgenza della CDP, è attualmente in corso e i risultati dello studio sono previsti per il 2025.
I risultati degli studi HERCULES e GEMINI 1 e 2 saranno presentati al prossimo congresso dell’European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) che si terrà a Copenhagen, in Danimarca, il 20 settembre 2024. Tolebrutinib è attualmente in fase di sperimentazione clinica e la sua sicurezza ed efficacia non sono ancora state valutate da alcuna autorità regolatoria.
La sclerosi multipla è una malattia neurodegenerativa cronica, immuno-mediata, che comporta l’accumulo di disabilità irreversibile nel tempo. Le disabilità fisiche e cognitive si traducono in un graduale deterioramento dello stato di salute e in una minore qualità di vita, con un impatto sull’aspettativa di vita dei pazienti.
L’accumulo di disabilità rimane un’esigenza medica significativa non soddisfatta nella SM. Ad oggi, il bersaglio principale delle terapie attuali sono le cellule B e T periferiche, mentre l’immunità innata, che si ritiene sia alla base dell’accumulo di disabilità, rimane in gran parte non affrontata dalle terapie attuali. I farmaci attualmente approvati o in fase di sperimentazione per la SM mirano principalmente al sistema immunitario adattativo e/o non agiscono direttamente sul sistema nervoso centrale (SNC) per ottenere benefici clinici.
La SMR si riferisce a persone con SM che sperimentano nuovi sintomi o episodi di peggioramento (noti come ricadute) seguiti da periodi di parziale o completa guarigione. La nrSP si riferisce a persone con SM che hanno smesso di sperimentare ricadute confermate, ma che continuano ad accumulare disabilità, che si manifesta ad esempio con sintomi quali affaticamento, disturbi cognitivi, disturbi dell’equilibrio e dell’andatura, perdita della funzione intestinale e/o vescicale e disfunzioni sessuali.
Il meccanismo d’azione di tolebrutinib modula sia i linfociti B che la microglia attivate nel sistema nervoso centrale, e si ritiene che possa colpire i meccanismi alla base dell’accumulo di disabilità nella SM, legati alla neuroinfiammazione persistente nel cervello e nel midollo spinale.
Gli studi GEMINI 1 e 2
GEMINI 1 (lo studio NCT04410978) e GEMINI 2 (lo studio NCT04410991) sono studi clinici di fase 3, randomizzati, in doppio cieco, che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di tolebrutinib rispetto a teriflunomide in pazienti affetti da forme recidivanti di SM. I partecipanti sono stati randomizzati in entrambi gli studi (1:1) a ricevere sia tolebrutinib che placebo ogni giorno o teriflunomide 14 mg e placebo.
L’endpoint primario per entrambi gli studi era il tasso di ricaduta annualizzato fino a circa 36 mesi, definito come il numero di ricadute confermate come descritto nel protocollo. Gli endpoint secondari includevano il tempo all’insorgenza di un peggioramento confermato della disabilità (CDW), confermato per almeno 6 mesi, definito come un aumento di ≥1,5 punti dal punteggio basale della scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) quando il punteggio basale è 0, un aumento di ≥1,0 punti dal punteggio EDSS basale quando il punteggio basale è da 0,5 a ≤5,5 o un aumento di ≥0.5 punti rispetto al punteggio EDSS basale quando il punteggio basale era >5,5. Gli endpoint secondari includevano inoltre il numero totale di lesioni iperintense T2 nuove e/o in espansione rilevate dalla risonanza magnetica dal basale fino alla fine dello studio, il numero totale di lesioni iperintense T1 Gd-enhancing rilevate dalla risonanza magnetica dal basale fino alla fine dello studio e la sicurezza e tollerabilità di tolebrutinib.
Lo studio HERCULES
HERCULES (lo studio NCT04411641) è uno studio clinico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di tolebrutinib in partecipanti con SM secondaria progressiva non recidivante rispetto al placebo. La SM secondaria progressiva è stata definita al basale come avente una diagnosi di SPMS con un EDSS compreso tra 3,0 e 6,5, nessuna ricaduta clinica nei 24 mesi precedenti e prove documentate di accumulo di disabilità nei 12 mesi precedenti. I partecipanti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere una dose orale giornaliera di tolebrutinib o un placebo corrispondente per un periodo massimo di circa 48 mesi.
L’endpoint primario era la CDP a 6 mesi, definita come l’aumento di ≥1,0 punti rispetto al punteggio EDSS basale quando il punteggio basale era ≤5,0, o l’aumento di ≥0,5 punti quando il punteggio EDSS basale era >5,0. Gli endpoint secondari includevano la variazione a 3 mesi del test del 9 pioli e del test T25-FW, il tempo all’insorgenza della CDP a 3 mesi valutato dal punteggio EDSS, il numero totale di lesioni iperintense T2 nuove o in espansione rilevate dalla risonanza magnetica, la variazione della funzione cognitiva all’EOS rispetto al basale valutata dal Symbol Digit Modalities Test e dal California Verbal Learning Test, nonché la sicurezza e la tollerabilità di tolebrutinib.
Tolebrutinib
Tolebrutinib è un inibitore sperimentale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), orale e bioattivo, che raggiunge concentrazioni nel liquor tali da modulare i linfociti B e la microglia associata alla malattia. Tolebrutinib è in fase di valutazione in studi clinici di fase 3 per il trattamento di varie forme di sclerosi multipla e la sua sicurezza ed efficacia non sono state valutate da alcuna autorità regolatoria a livello mondiale. Per ulteriori informazioni sugli studi clinici con tolebrutinib, visitare il sito www.clinicaltrials.gov