Assumere farmaci antipertensivi prima di dormire non ne aumenta l’efficacia


Uno studio focalizzato sull’efficacia dei farmaci antipertensivi, non ha individuato nessuna differenza tra somministrazione notturna e mattutina

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L’assunzione di farmaci antipertensivi prima di coricarsi non sembra aumentarne l’efficacia, come dimostrano i risultati dei nuovi dati degli studi BedMed e BedMed-Frail, così come una revisione sistematica e una meta-analisi di tutti gli studi attualmente disponibili in questo ambito, presentati a Londra in una sessione Hot-Line del Congresso ESC 2024.

Tali dati sono in linea con quelli del precedente studio TIME, che non ha mostrato alcun beneficio cardiovascolare nella somministrazione notturna rispetto a quella mattutina di questi farmaci in più di 19.000 pazienti nel Regno Unito. Ciò è in contrasto, tuttavia, con ricerche precedenti degli studi MAPEC e Hygia Chronotherapy che suggeriscono riduzioni rispettivamente del 61% e del 45% degli eventi cardiovascolari avversi con il dosaggio notturno.

«L’idea era che le pillole per la pressione sanguigna (BP) non agissero per 24 ore. Sono un po’ più attivi, la maggior parte di loro, nelle prime ore dopo l’assunzione. Potrebbe esserci un vantaggio nell’assumere le pillole per la BP prima di coricarsi?» ha affermato Scott Garrison, dell’Università di Alberta, ad Edmonton in Canada, che ha presentato i dati di BedMed e BedMed-Frail. Tuttavia, «non c’è stato alcun danno nell’assunzione di pillole per la BP in nessuno di questi gruppi, ma non c’è stato nemmeno alcun suggerimento di beneficio».

Ciò significa che i medici «non hanno davvero bisogno di continuare a pensare di promuovere i farmaci per la BP prima di coricarsi» ha detto Garrison

Ricky Turgeon, del St. Paul’s Hospital e dell’Università della British Columbia di Vancouver in Canada, che ha presentato la meta-analisi, si è detto d’accordo. «Il messaggio è che in termini di consulenza e prescrizione di farmaci una volta al giorno per la BP, i pazienti possono assumerli in qualsiasi momento si adatti meglio alle loro preferenze, al loro programma e alla loro routine» ha detto, aggiungendo che l’aderenza è generalmente migliore quando i pazienti assumono farmaci al mattino.

Le popolazioni studiate nei trial BedMed e BedMed-Frail
Lo studio BedMed ha arruolato 3.357 pazienti ipertesi trattati in tutto il Canada da 436 fornitori di cure primarie tra marzo 2017 e dicembre 2023. Lo studio BedMed-Frail ha arruolato 776 residenti in assistenza continua in Alberta, Canada, tra maggio 2020 e febbraio 2024. Entrambi gli studi hanno randomizzato i pazienti all’uso di farmaci per la BP prima di coricarsi o al mattino con l’esito primario di morte o ricovero in ospedale per sindrome coronarica acuta (SCA), ictus o insufficienza cardiaca.

Non ci sono stati segni di beneficio o danno con l’uso di antipertensivi prima di coricarsi sia nella popolazione BedMed (HR 0,96; IC 95% 0,77-1,19) che in quella BedMed-Frail (HR 0,88; IC 95% 0,71-1,11).

Allo stesso modo, anche la meta-analisi che includeva gli studi MAPEC, Hygia, TIME, BedMed e BedMed-Frail, non ha mostrato alcun beneficio del dosaggio serale rispetto a quello mattutino (HR 0,71; IC 95% 0,43-1,16).

«Le prove suggeriscono che livelli più alti del normale di BP notturna sono associati a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari. Tuttavia, le prove che hanno valutato l’impatto della somministrazione di farmaci per abbassare la BP durante la notte hanno mostrato risultati contrastanti. In questa meta-analisi, abbiamo raccolto tutti i dati dello studio e abbiamo concluso che i tempi di somministrazione non influenzano i risultati» ha spiegato Turgeon.

Metodi e risultati della meta-analisi di 5 RCT
È stata intrapresa una revisione sistematica e una meta-analisi che ha incluso tutti gli studi randomizzati controllati (RCT) a gruppi paralleli che hanno confrontato la somministrazione notturna e mattutina di tutti i farmaci per abbassare la pressione arteriosa. Gli studi dovevano avere almeno un esito cardiovascolare di interesse, con un follow-up =/> 500 pazienti-anno per gruppo e un follow-up mediano =/> 12 mesi. Gli studi sono stati valutati utilizzando lo strumento Cochrane Risk of Bias.

L’endpoint primario erano gli eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE, un composito di morte per qualsiasi causa, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale ed esacerbazione dell’insufficienza cardiaca). Gli endpoint secondari includevano singoli componenti di MACE, ospedalizzazione per tutte le cause ed eventi specifici di sicurezza (fratture, eventi correlati al glaucoma e peggioramento della cognizione).

Cinque RCT sono stati inclusi con 46.606 pazienti – BedMed, BedMed-Frail, TIME, Igia e MAPEC. Gli studi BedMed, BedMed-Frail e TIME sono stati giudicati complessivamente a basso rischio di bias, mentre ci sono state alcune preoccupazioni di bias con Hygia e MAPEC, in particolare per quanto riguarda il processo di randomizzazione.

Nei cinque studi, l’incidenza di MACE non è stata influenzata dalla somministrazione serale rispetto a quella mattutina ( hazard ratio [HR] 0,71; IC 95% 0,43-1,16). In un’analisi di sensibilità per rischio di bias, l’HR è stato di 0,94 (IC 95% 0,86-1,03) per MACE con dosaggio serale rispetto a quello mattutino nei tre studi giudicati con basso bias e 0,43 (IC 95% 0,26-0,72) nei due studi con problemi di bias.

Non c’è stata differenza nella mortalità per tutte le cause per la somministrazione serale e mattutina (HR 0,77; IC 95% 0,51-1,16). Allo stesso modo, tutti gli altri endpoint secondari non sono stati influenzati dalla somministrazione serale rispetto a quella mattutina, compresi le fratture, gli eventi di glaucoma e gli eventi cognitivi.

Un’analisi dei tre studi rimanenti ritenuti a basso rischio di bias ha confermato l’assenza di benefici con la somministrazione prima di coricarsi (HR 0,94; IC 95% 0,86-1,03).

«I risultati della meta-analisi forniscono prove conclusive che non vi è alcuna differenza tra il dosaggio serale e quello mattutino. I pazienti dovrebbero assumere i loro farmaci per abbassare la pressione arteriosa una volta al giorno in qualsiasi momento si adatti meglio alle loro preferenze e circostanze» ha concluso Turgeon.

Dibattito ancora aperto
Eppure, Ramon C. Hermida, dell’Università di Vigo (Spagna), che ha guidato gli studi MAPEC e Hygia, ha detto che ci sono protocolli «estremamente diversi» negli studi più recenti, il che rende i risultati con confrontabili.

Per esempio, Hygia richiedeva che l’ipertensione fosse confermata dal monitoraggio ambulatoriale della pressione sanguigna, mentre ciò non era previsto negli studi TIME e BedMed, ha detto. «Non ci sono misurazioni della BP di follow-up, almeno nessuna di quelle descritte nel protocollo, per garantire che il trattamento abbia avuto un impatto sulla BP durante il giorno o, più specificamente, sulla BP durante il sonno».

A causa di ciò, così come la dimensione «assolutamente inadeguata» del campione di BedMed e la bassa conformità riportata da TIME, «rimane la questione fino a che punto i risultati siano validi o meno» ha sostenuto Hermida.

Tutto ciò non ha portato Hermida a raccomandare il dosaggio notturno per tutti i pazienti che assumono antipertensivi, ma piuttosto per quelli con ipertensione definiti come coloro che hanno «BP elevata durante il sonno o modello circadiano interrotto nella pressione sanguigna» ha detto.

Garrison ha sostenuto che la questione è risolta. «Non ci sono altri studi in arrivo» ha detto. «Credo che l’equilibrio delle prove sia che il tempismo non conta, come ritengo si vedrà riflesso nelle linee guida».

Che cosa dicono le linee guida ESC
Le linee guida ESC 2024 per l’ipertensione, pubblicate questa settimana, sottolineano la convenienza rispetto alla tempistica. «Le prove attuali non mostrano il beneficio della tempistica diurna della somministrazione di farmaci per abbassare la pressione arteriosa sui principali esiti CVD» osserva il documento. «È importante che i farmaci vengano assunti nel momento più conveniente della giornata per migliorare l’aderenza. I pazienti dovrebbero anche essere incoraggiati ad assumere i farmaci alla stessa ora ogni giorno e in un ambiente coerente, per garantire l’aderenza».

Fonti
Garrison S. BedMed & BedMed-Frail: Does the timing of blood pressure medication really matter? Presented at: ESC 2024. August 31, 2024. London, England.
Turgeon R. Meta-analysis of trials of antihypertensive medication bedtime dosing including individual-patient data from BedMed and BedMed-Frail. Presented at: ESC 2024. August 31, 2024. London, England.