Fibrosi cistica, studio di real life: conferme di efficacia per ivacaftor in pazienti con mutazioni selettive responsive al farmaco
L’impiego di ivacaftor ha alleviato in modo efficace la gravità della malattia nelle persone affette da fibrosi cistica (FC) che presentavano alcune mutazioni che sono causa di malattia. Questo è quanto è stato dimostrato da uno studio di real life pubblicato su BMJ Open Respiratory Research che ha ha incluso pazienti con mutazioni per le quali ivacaftor è stato approvato negli Usa nel 2017 sulla base di dati di laboratorio, aggiungendosi alla mole crescente di studi di efficacia a lungo termine real world, in particolare in una popolazione con dati di sperimentazione clinica randomizzata limitati.
Razionale e disegno dello studio
Ivacaftor rappresenta la prima terapia approvata per la FC avente come bersaglio la sua causa di fondo, cioè una proteina CFTR disfunzionale o mancante derivante da mutazioni nel gene CFTR. La CFTR agisce come un gate che regola il flusso di sale e acqua all’interno e all’esterno delle cellule.
Il farmaco è noto come potenziatore CFTR ed è destinato soprattutto a coloro che presentano mutazioni del gating CFTR sulla superficie della cellula. È stato approvato per la prima volta negli Usa nel 2012 per i pazienti di età pari o superiore a 6 anni con almeno una mutazione G551D, una delle mutazioni di gating più comuni che causano la FC.
Le indicazioni d’impiego sono state ampliate più volte nel corso del tempo e, attualmente, ivacaftor è indicato nei pazienti con FC con una qualsiasi delle mutazioni ammissibili (quasi 100). Nell’espansione d’impiego del 2017 si erano aggiunte 28 mutazioni trattabili con questo farmaco. La maggior parte di queste erano state approvate sulla base di esperimenti di laboratorio che avevano suggerito come queste mutazioni fossero responsive al trattamento, e non sulla base dei dati provenienti dai trial clinici, ad indicare che sono ancora necessari dati clinici significativi che confermino l’efficacia del modulatore CFTR in presenza di queste mutazioni.
Con questo studio, i ricercatori hanno voluto analizzare le risposte reali ad ivacaftor utilizzando i dati del registro dei pazienti della Fondazione statunitense per la FC (CFFPR).
L’analisi ha coinvolto 1.004 pazienti, di età pari o superiore ai 2 anni, con almeno una copia di una delle 28 mutazioni approvate nel 2017, che avevano iniziato il trattamento con ivacaftor nel 2017 o nel 2018. Sono stati esaminati i dati clinici fino ad un anno prima dell’inizio del trattamento e fino a due anni dopo. La durata media complessiva del trattamento con ivacaftor è stata pari a 16,5 mesi (1,3 anni).
Risultati principali
La funzionalità polmonare è migliorata dell’1,9% nel primo anno di trattamento rispetto a prima del trattamento in coloro che avevano iniziato ad assumere ivacaftor nel 2017, e dell’1,8% nel secondo anno, con benefici simili considerando diversi gruppi di età. Per motivi tecnici, le valutazioni della funzionalità polmonare sono state condotte solo su pazienti di almeno 6 anni di età.
Anche il BMI è aumentato nel primo e nel secondo anno di trattamento. Questo parametro, aggiustato per sesso ed età, è rimasto stabile con il trattamento.
Tra tutti i pazienti, le esacerbazioni polmonari sono diminuite da 0,41 per paziente/anno nel periodo pre-ivacaftor a 0,24 durante il trattamento. Questo parametro è calcolato dividendo il numero totale di eventi nello studio per il numero totale di anni di follow-up di tutti i pazienti. Allo stesso modo, il tasso di ospedalizzazione annuale è diminuito da 0,45 a 0,28 eventi per paziente/anno. Le variazioni nel tasso di esacerbazioni e ricoveri sono state più pronunciate negli adulti che nei pazienti pediatrici.
La prevalenza di infezioni da Pseudomonas aeruginosa, il batterio che è spesso causa di infezioni nella FC, è risultata simile prima e dopo il trattamento (35,8% vs. 37,4%).
I dati sono risultati generalmente simili in un sottogruppo di pazienti che presentavano anche almeno una mutazione di splicing responsiva a ivacaftor. Le mutazioni che influenzano lo splicing di CFTR, un processo naturale che consente a un singolo gene di dare origine a molte proteine diverse, si verificano in circa il 10%-15% di tutti i casi di FC.
Limiti e implicazioni dello studio
Nel complesso, “i risultati dello studio sono risultati in linea con i precedenti dati osservazionali provenienti dalla real life che dimostrano i benefici significativi della terapia con ivacaftor … in termini di miglioramento della funzione polmonare e di riduzione dell’incidenza di esacerbazioni polmonari e di ospedalizzazioni”, hanno sottolineato i ricercatori nella discussione del lavoro.
Tuttavia, l’entità dei benefici osservati non è risultata così grande come quella degli studi precedenti. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che le mutazioni qui studiate sono associate ad un decorso meno grave della malattia rispetto ad altre come la G55D. I pazienti di questo studio avevano una funzione polmonare più elevata all’inizio del trattamento rispetto ad altri studi.
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso, tra i limiti dello studio, la mancanza di alcuni dati nel registro pazienti, come le date specifiche relative a ricoveri o infezioni.
Ciò detto, “…nonostante questi limiti, siamo fiduciosi che i risultati complessivi possano essere generalizzabili ad altre popolazioni di persone affette da FC con mutazioni CFTR responsive all’ivacaftor, soprattutto in considerazione del fatto che il CFFPR Usa è uno dei registri nazionali di FC più grandi e completi al mondo – hanno aggiunto nelle cpnclusioni del lavoro pubblicato.
Bibliografia
McKinnon C et al. Real-world impact of ivacaftor in people with cystic fibrosis and select ivacaftor-responsive mutations. BMJ Open Respiratory Research 2024;11:e002033. doi: 10.1136/bmjresp-2023-002033
https://bmjopenrespres.bmj.com/content/11/1/e002033