Nei pazienti con tumore del polmone EGFR-mutato con metastasi cerebrali, risposte intracraniche incoraggianti con lazertinib
In pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule EGFR-mutato, l’inibitore tirosin chinasico (TKI) dell’EGFR di terza generazione lazertinib può ostacolare la progressione delle metastasi intracraniche dopo un trattamento precedente non riuscito con un altro TKI dell’EGFR, indipendentemente dalla presenza o meno della mutazione T790M del gene EGFR. A suggerirlo sono i risultati di uno studio di fase 2 (NCT05326425) di autori sudcoreani pubblicato di recente su JAMA Oncology, nel quale il trattamento con lazertinib ha prodotto un tasso di risposte obiettive intracraniche (iORR) incoraggiante in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule EGFR-mutato, le cui metastasi cerebrali erano progredite dopo che il trattamento con TKI dell’EGFR di prima e seconda generazione non aveva prodotto benefici clinici.
L’iORR complessivo è risultato pari al 55% (IC al 95% 38,3%-71,4%), tre pazienti hanno ottenuto una risposta intracranica completa confermata e 18 una risposta parziale. Nel sottogruppo di pazienti portatori della mutazione T790M l’iORR è risultato dell’80% (IC al 95% 28,4%-99,5%), in quello dei pazienti senza la mutazione T790M del 43% (IC al 95% 21,8%-66,0%) e in quello dei pazienti in cui il dato relativo alla mutazione T790M non era noto del 67% (IC al 95% 34,9%-90,1).
La sopravvivenza libera da progressione intracranica (iPFS) è risultata complessivamente di 15,8 mesi (IC al 95% 15,2-non raggiunto [NR]), e di 15,2 mesi (IC al 95% 4,2-NR), 15,4 mesi (IC al 95% 7,9-NR) e 18 mesi (IC al 95% 3,9-NR) rispettivamente per i pazienti T790M-positivi, T790M-negativi e con stato di T790M sconosciuto.
Per verificare la capacità di lazertinib di penetrare la barriera ematoencefalica, i ricercatori hanno anche analizzato le concentrazioni di lazertinib e del suo metabolita (YH26334) in sei campioni abbinati di liquido cerebrospinale e di plasma. Il tasso di penetrazione nel liquido cerebrospinale di lazertinib è risultato del 46,2% (IC al 95% 26,1%-58,66%) e quello del suo metabolita del 33,1% (IC al 95% 15,1%-51,5%), dati che suggeriscono un’elevata penetrazione del farmaco nell’SNC.
«Lazertinib ha mostrato una risposta intracranica clinicamente significativa, con un iORR del 55% e un iPFS di 15,8 mesi, raggiungendo con successo il suo endpoint primario. Per la risposta complessiva, sono stati osservati un ORR del 40% e una PFS di 15,2 mesi», scrivono gli autori, coordinati da Min Hee Hong, professore associato presso il Dipartimento di Medicina Interna della Yonsei University di Seoul. «Il profilo di sicurezza di lazertinib in questo studio è rimasto coerente con i risultati di altri studi precedenti e non sono stati identificati nuovi eventi avversi. La maggior parte degli eventi avversi è stata gestibile, di grado 1 o 2, e non sono state segnalate tossicità di grado 5».
Sulla base di questi risultati, affermano i ricercatori, «lazertinib potrebbe rappresentare un’opzione alternativa al trattamento locale cerebrale per i pazienti andati in progressione dopo un trattamento precedente con un TKI dell’EGFR».
Lo studio
Lo studio sudcoreano è un trial controllato, non randomizzato, a braccio singolo, che ha arruolato 40 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico, EGFR-mutato, dopo che un precedente trattamento con un TKI dell’EGFR di prima o seconda generazione non aveva avuto successo nel trattare metastasi cerebrali caratterizzate come lievemente sintomatiche o asintomatiche.
Dei 40 pazienti iniziali, ne sono stati valutati 38. I partecipanti sono stati trattati con lazertinib 240 mg una volta al giorno, ma era consentita una riduzione del dosaggio a 160 mg in caso di effetti avversi. I cicli di trattamento duravano 42 giorni e la risposta del tumore era valutata dopo i primi quattro cicli secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v. 1.1. Dopo il quarto ciclo, le valutazioni venivano effettuate un ciclo sì e uno no. Il trattamento è continuato fino alla progressione della malattia, a una grave mancanza di compliance al protocollo, al ritiro del consenso o a una preclusione alla partecipazione allo studio.
L’iORR era l’endpoint primario del trial, mentre gli endpoint secondari includevano, tra gli altri, l’iPFS, l’iORR per i pazienti con malattia T790M-negativa e con una progressione isolata nell’SNC, l’ORR complessivo, la durata della risposta (DOR), la DOR intracranica (iDOR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e la sopravvivenza globale (OS).
Altri risultati
Il DCR a livello intracranico è risultato del 97% (IC al 95% 86,2%-99,9%) complessivamente, del 100% sia nei pazienti con la mutazione T790M (IC al 95% 47,8%-100%) sia in quelli con il dato relativo alla mutazione T790M sconosciuto (IC al 95% 73,5%-10 0%) e del 95,2% (IC al 95% 76,2%-99,9%) nei pazienti T790M-negativi.
La PFS mediana non è stata raggiunta (IQR, 15,2-NR) nei pazienti asintomatici ed è risultata di 15,4 mesi in quelli lievemente sintomatici (IQR, 3,9-15,8).
Per quanto riguarda la risposta complessiva, l’ORR è risultato del 40% (15 pazienti su 38) e tutte le risposte sono state risposte parziali. L’ORR è risultato del 60% tra i pazienti T790M-positivi e 33% tra quelli T790M-negativi. Inoltre, la mediana di PFS è risultata di 15,2 mesi (IC al 95% 7,3-18,0) complessivamente, di 9,9 mesi (IC al 95% 4,2-NR) per i pazienti T790M-positivi, di 15,2 mesi (IC al 95% 7,1-15,8) per i pazienti T790M-negativi e di 18 mesi (IC al 95% 3,9-NR) per quelli con il dato relativo alla mutazione T790M sconosciuto.
Bibliografia
M.H. Hong, et al. Lazertinib in EGFR-variant non–small cell lung cancer with CNS failure to prior EGFR tyrosine kinase inhibitors: a nonrandomized controlled trial. JAMA Oncol. Published online August 15, 2024; doi:10.1001/jamaoncol.2024.2640. Leggi