Nelle donne in menopausa il trattamento con elinzanetant ha ridotto significativamente la frequenza e la gravità dei sintomi vasomotori entro la settimana 12 e migliorato il sonno
Nelle donne in menopausa il trattamento con elinzanetant ha ridotto significativamente la frequenza e la gravità dei sintomi vasomotori entro la settimana 12, migliorando anche i disturbi del sonno e la qualità della vita correlata alla menopausa, con un profilo di sicurezza favorevole. Sono i risultati di due studi di fase III, pubblicati sulla rivista JAMA.
La transizione alla menopausa è caratterizzata da una varietà di disturbi, tra cui sintomi vasomotori (VMS, noti anche come vampate di calore) e disturbi del sonno, segnalati rispettivamente fino all’80% e al 60% delle donne. I sintomi della menopausa possono avere un impatto negativo sulla qualità della vita, riducendo la capacità di svolgere le attività quotidiane e la produttività lavorativa, e possono essere associati a esiti negativi sulla salute a lungo termine come eventi cardiovascolari, sintomi depressivi, declino cognitivo e altri esiti avversi cerebrali.
Attualmente vi sono diverse opzioni di trattamento per gestire i sintomi della menopausa, tra cui la terapia ormonale e la paroxetina che sono approvati con questa indicazione in alcuni paesi, mentre altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina sono utilizzati off-label.
Tuttavia in molte donne questi farmaci sono controindicati e causano problemi di tollerabilità che portano all’interruzione della terapia. Di recente l’antagonista non ormonale del recettore della neurochinina (NK)-3 fezolinetant è stato approvato dalla Fda, dall’Ema e dalla SwissMedic Svizzera per il trattamento dei sintomi vasomotori da moderati a gravi dovuti alla menopausa, hanno premesso il primo autore JoAnn Pinkerton, della University of Virginia Health a Charlottesville, e colleghi.
I neuroni ipotalamici kisspeptina/neurochinina/dinorfina (KNDy) svolgono un ruolo nella termoregolazione ed esprimono una serie di sistemi recettore/ligando, inclusi i recettori NK-1 e NK-3 e i loro rispettivi ligandi, sostanza P (SP) e neurochinina B (NKB). Il calo dei livelli di estrogeni durante e dopo la transizione alla menopausa portano a ipertrofia e iperattività dei neuroni KNDy, accompagnati da un’espressione genica elevata di neurotrasmettitori tra cui NKB e SP. Questa iperattivazione è stata correlata all’interruzione della termoregolazione, che può innescare i sintomi vasomotori.
Elinzanetant è un composto non ormonale in fase di sviluppo per il trattamento dei sintomi vasomotori associati alla menopausa, che ha come bersaglio specifico sia i recettori NK-1 che NK-3. Sulla base di dati clinici è stato ipotizzato che la doppia inibizione di tali recettori avrebbe ridotto le vampate di calore e potrebbe avere un effetto sui disturbi del sonno associati alla menopausa e, in effetti, il farmaco ha portato a riduzioni significative nella frequenza e nella gravità dei sintomi vasomotori rispetto al placebo, oltre a miglioramenti in diversi aspetti del sonno e della qualità della vita correlata alla menopausa nello studio di fase IIb SWITCH-1.
Valutazione di efficacia e sicurezza di elinzanetant
Per valutare l’efficacia e la sicurezza di elinzanetant, i ricercatori hanno condotto due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (OASIS 1 e 2) in 77 siti negli Stati Uniti, in Europa, in Canada e in Israele, che hanno coinvolto un totale di 796 donne in postmenopausa di età compresa tra 40 e 65 anni con sintomi vasomotori da moderati a gravi.
Le partecipanti hanno ricevuto elinzanetan alla dose di 120 mg oppure placebo una volta al giorno per 12 settimane, seguite da 14 settimane in cui tutte le pazienti sono state sottoposte al trattamento attivo. Gli endpoint primari erano le variazioni della frequenza e della gravità dei sintomi vasomotori dal basale alle settimane 4 e 12, misurate attraverso un diario elettronico giornaliero delle vampate di calore.
Gli endpoint secondari includevano i cambiamenti nei disturbi del sonno e nella qualità della vita correlata alla menopausa, valutati attraverso il punteggio totale alla settimana 12 del questionario Patient-Reported Outcomes Measurement Information System Sleep Disturbance–Short Form 8b (PROMIS SD SF 8b) a 27 voci e del questionario Menopause-Specific Quality of Life (MENQOL) a 29 voci.
Miglioramento significativo di più disturbi legati alla menopausa
Elinzanetant ha ridotto significativamente la frequenza dei sintomi vasomotori entro la settimana 4 (OASIS 1: -3,3; OASIS 2: -3,0; P<0,001), che è ulteriormente diminuita entro la settimana 12 (OASIS 1: -3,2; OASIS 2: -3,2; P<0,001).
Il farmaco ha anche migliorato i disturbi del sonno, con riduzioni significative dei punteggi T totali PROMIS SD-SF 8b alla settimana 12 (OASIS 1: -5,6; OASIS 2: -4,3; P<0,001).
Alla settimana 4, il 62,8% e il 62,2% delle pazienti nel gruppo elinzanetant hanno ottenuto una riduzione di almeno il 50% nella frequenza dei sintomi vasomotori (un endpoint esplorativo) in OASIS 1 e 2, rispetto al 29,2% e al 32,3% nel gruppo placebo. Alla settimana 12 hanno raggiunto tale risultato il 71,4% e il 74,7% delle partecipanti nel gruppo attivo rispettivamente in OASIS 1 e 2, in confronto al 42,0% e al 48,3% nel gruppo placebo.
Anche la qualità della vita correlata alla menopausa è migliorata significativamente con elinzanetant, come indicato dalle riduzioni nei punteggi totali MENQOL alla settimana 12 (OASIS 1: -0,4; OASIS 2: -0,3; P=0,0059).
Il farmaco ha mantenuto un profilo di sicurezza favorevole in linea con lo studio clinico di fase IIb. Gli eventi avversi segnalati più frequentemente nel gruppo attivo durante il periodo di 12 settimane controllato con placebo sono stati mal di testa e fatigue, con pochi casi riportati nei partecipanti passati dal placebo a elinzanetant dopo la settimana 12. Nei due studi non sono state osservate incidenze di iperplasia endometriale, neoplasia maligna o tossicità epatica.
«Questi risultati hanno implicazioni clinicamente rilevanti, dal momento che i sintomi vasomotori hanno spesso un impatto significativo sulla salute generale, sulle attività quotidiane, sul sonno, sulla qualità della vita e sulla produttività lavorativa delle donne in menopausa» hanno concluso gli autori. «Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine di elinzanetant oltre il periodo di trattamento di 26 settimane».
Referenze
Pinkerton JV et al. Elinzanetant for the Treatment of Vasomotor Symptoms Associated With Menopause: OASIS 1 and 2 Randomized Clinical Trials. JAMA. 2024 Aug 22:e2414618.