Tumore al seno: Pembrolizumab è il primo e unico regime immunoterapico che mostra un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della sopravvivenza globale
L’immunoterapia prima e dopo la chirurgia cambia la pratica clinica del tumore del seno triplo negativo. Lo dimostra la prima presentazione dei risultati di sopravvivenza globale (OS) dello studio di Fase 3 KEYNOTE-522 per la valutazione di pembrolizumab, terapia anti-PD-1, in combinazione con chemioterapia come trattamento preoperatorio (neoadiuvante) e a seguire in monoterapia dopo la chirurgia (adiuvante) per il trattamento delle pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) ad alto rischio in stadio iniziale. Al follow-up mediano di 75,1 mesi (intervallo, 65,9-84,0), il regime pembrolizumab ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale, uno degli endpoint chiave secondari, riducendo il rischio di morte del 34% (HR=0,66 [CI 95%, 0,50-0,87]; p=0,0015) nelle pazienti con tumore del seno triplo negativo ad alto rischio in stadio iniziale rispetto al regime chemioterapia-placebo (placebo più chemioterapia seguiti da placebo dopo la chirurgia). Il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni è risultato dell’86,6% (CI 95%, 84,0-88,8) nelle pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab rispetto all’81,7% (CI 95%, 77,5-85,2) nelle pazienti che hanno ricevuto il regime chemioterapia-placebo. La OS mediana non è stata raggiunta nei due gruppi. Il profilo di sicurezza di pembrolizumab è risultato in linea con quello riportato negli studi precedenti e non sono stati osservati nuovi segnali legati alla sicurezza.
Questi dati recenti sono stati presentati per la prima volta durante il Simposio Presidenziale del Congresso 2024 della European Society for Medical Oncology (ESMO) (presentazione #LBA4) e sono stati selezionati per la conferenza stampa ufficiale del Congresso. I dati verranno anche pubblicati contemporaneamente nel New England Journal of Medicine. Pembrolizumab è il primo e unico regime immunoterapico che mostra un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante di OS come trattamento neoadiuvante con chemioterapia e di seguito come agente singolo come trattamento adiuvante rispetto a placebo più chemioterapia seguiti da placebo dopo la chirurgia nei pazienti con TNBC ad alto rischio in stadio iniziale.
Nell’analisi esplorativa di sottogruppo prespecificata di OS, il beneficio del regime pembrolizumab è risultato consistente nei sottogruppi prespecificati, inclusi quelli definiti dall’espressione di PD-L1, dimensioni del tumore e stato linfonodale.
Nel 2023, in Italia, sono stati stimati 55.900 nuovi casi di tumore della mammella. “Il carcinoma mammario triplo negativo, in cui rientrano circa il 15% delle diagnosi, non presenta i recettori degli estrogeni, del progesterone e della proteina HER2 – spiega Giuseppe Curigliano, Presidente eletto ESMO, Professore Ordinario di Oncologia Medica all’Università di Milano e Direttore Divisione Sviluppo di Nuovi Farmaci per Terapie Innovative all’Istituto Europeo di Oncologia di Milano -. Pertanto, non risponde alla terapia ormonale e ai farmaci che hanno come bersaglio HER2. È la forma più aggressiva, in cui il rischio di ricaduta a distanza aumenta rapidamente a partire dalla diagnosi e raggiunge il picco nei primi 3 anni. In assenza di bersagli terapeutici, le opzioni di cura sono state storicamente limitate e costituite da chirurgia, radioterapia e chemioterapia. Oggi, si aggiunge l’immunoterapia”.
“KEYNOTE-522 è uno studio rivoluzionario che cambia la pratica clinica, in una patologia in cui vi è forte necessità di nuove opzioni di cura – continua il Prof. Curigliano -. Questi importanti risultati di sopravvivenza globale si aggiungono ai dati di risposta completa e di sopravvivenza libera da eventi riportati precedentemente nello studio KEYNOTE-522. Pembrolizumab più chemioterapia come trattamento neoadiuvante e, a seguire, come agente singolo dopo la chirurgia ha ridotto il rischio di morte del 34% rispetto alla chemioterapia neoadiuvante, rafforzando il ruolo fondamentale di questo regime immunoterapico nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo ad alto rischio in stadio iniziale. Finora non si erano mai visti risultati di questa portata in una patologia così aggressiva”.
“L’assenza dei recettori per gli estrogeni, per il progesterone e di HER2 rende il carcinoma mammario triplo negativo più difficile da trattare rispetto agli altri, perché affrontabile, fino a poco tempo fa, solo con la chemioterapia e perché in genere caratterizzato da una maggiore aggressività biologica – sottolinea Saverio Cinieri, Presidente Fondazione AIOM -. I risultati dello studio KEYNOTE-522 cambiano le prospettive, grazie all’utilizzo dell’immunoterapia. È importante che l’impostazione del trattamento, nelle fasi iniziali e ad ogni snodo decisionale, sia a carico delle Breast Unit, cioè dei centri di senologia in cui può essere garantito un approccio multidisciplinare. Il lavoro del team favorisce il raggiungimento di alti livelli di specializzazione delle cure, ottimizzando i tempi delle prestazioni, con l’obiettivo di migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita delle pazienti. In questo modo è possibile ottenere appropriatezza, coerenza e continuità dei percorsi diagnostico-terapeutici. Inoltre, il carcinoma della mammella triplo negativo colpisce soprattutto donne giovani, per cui è importante che gli specialisti delle Breast Unit propongano anche un percorso di preservazione della fertilità”.
Come già annunciato, ad una precedente analisi ad interim lo studio KEYNOTE-522 ha soddisfatto il duplice endpoint primario di pCR e di sopravvivenza libera da eventi (EFS). Sulla base di questi risultati, pembrolizumab è stato approvato negli Stati Uniti in combinazione con chemioterapia come trattamento neoadiuvante, e a seguire come agente singolo come trattamento adiuvante dopo la chirurgia per il trattamento delle pazienti con TNBC ad alto rischio in stadio iniziale. KEYNOTE-522 ha inoltre supportato le approvazioni regolatorie per determinati pazienti con TNBC in Europa, Giappone e altri Paesi a livello globale.
Disegno dello studio e ulteriori dati di KEYNOTE-522
KEYNOTE-522 è uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco (ClinicalTrials.gov, NCT03036488) per la valutazione di pembrolizumab in combinazione con chemioterapia come trattamento preoperatorio (neoadiuvante) e a seguire come agente singolo dopo la chirurgia (adiuvante) rispetto a placebo più chemioterapia come trattamento neoadiuvante seguiti da placebo come terapia adiuvante nei pazienti con TNBC ad alto rischio in stadio iniziale (stadio T1c N1-2 o T2-4 N0-2 secondo AJCC). Il duplice endpoint primario è costituito da pCR, definito come stadio patologico ypT0/Tis ypN0 al momento della resezione definitiva, ed EFS, definito come il tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza di progressione di malattia, che preclude la chirurgia definitiva, o una recidiva locale/a distanza, un secondo tumore primario o la morte per qualsiasi causa. Un endpoint secondario chiave è OS.
Lo studio ha arruolato 1.174 pazienti che sono state randomizzati 2:1 a ricevere:
- Regime pembrolizumab: pembrolizumab più chemioterapia (paclitaxel e carboplatino), seguiti da pembrolizumab più chemioterapia (ciclofosfamide e doxorubicina o epirubicina) in terapia neoadiuvante prima della chirurgia, seguiti da pembrolizumab in monoterapia adiuvante post-resezione (n=784), oppure
- Regime chemioterapia-placebo: placebo più chemioterapia (paclitaxel e carboplatino), seguiti da placebo più chemioterapia (ciclofosfamide e doxorubicina o epirubicina) in terapia neoadiuvante prima della chirurgia, seguiti da placebo in monoterapia adiuvante post-resezione (n=390).
Al follow-up mediano di 75,1 mesi (intervallo, 65,9-84,0), il regime pembrolizumab ha ridotto il rischio di eventi per EFS del 35% (HR=0,65 [CI 95%, 0,51-0,83]) nelle pazienti con TNBC ad alto rischio in stadio iniziale rispetto al regime chemioterapia-placebo. Il tasso di EFS a cinque anni è risultato dell’81,2% (CI 95%, 78,3-83,8) per le pazienti trattate con il regime pembrolizumab rispetto al 72,2% (CI 95%, 67,4-76,4) per quelle trattate con il regime chemioterapia-placebo.
A questa analisi, gli eventi avversi legati al trattamento (TRAEs) sono stati esaminati in fase neoadiuvante, in fase adiuvante e nelle due fasi combinate. I TRAE in fase neoadiuvante sono stati riportati precedentemente. Al momento del cut-off dei dati, nessuna paziente stava ricevendo il trattamento come da protocollo. Nelle fasi combinate neoadiuvante-adiuvante, i TRAE si sono manifestati nel 98,9% delle pazienti che hanno ricevuto il regime pembrolizumab (n=783) e nel 99,7% delle pazienti che hanno ricevuto il regime chemioterapia-placebo (n=389); i TRAE di Grado 3-5 si sono verificati nell’82,4% vs 78,7% rispettivamente. I TRAE hanno portato alla morte lo 0,5% delle pazienti che hanno ricevuto il regime pembrolizumab (n=4) e lo 0,3% di quelle che hanno ricevuto il regime chemioterapia-placebo (n=1). Non sono stati identificati nuovi problemi legati alla sicurezza.
Eventi avversi (AE) immuno-mediati e reazioni in sede di infusione di ogni grado nelle fasi neoadiuvante e adiuvante combinate si sono manifestati nel 44,8% delle pazienti che hanno ricevuto il regime pembrolizumab e nel 22,9% di quelle che hanno ricevuto il regime chemioterapia-placebo. Il più comune di questi eventi (osservati in ≥10% delle pazienti) era reazione in sede di infusione (18,0%) e ipotiroidismo (15,1%) nelle pazienti che hanno ricevuto il regime pembrolizumab e reazione in sede di infusione (11,6%) nelle pazienti che hanno ricevuto il regime chemioterapia-placebo. AE immuno-mediati hanno portato alla morte lo 0,3% delle pazienti trattate con il regime pembrolizumab (n=2), nessuna in quelle trattate con il regime chemioterapia-placebo.
Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC)
Il carcinoma mammario triplo negativo è il tipo di tumore del seno più aggressivo, caratterizzato dal rischio più elevato di recidiva entro i primi cinque anni dalla diagnosi ed è associato a risultati peggiori rispetto ad altre forme di tumore del seno. Circa il 10-15% delle pazienti con tumore del seno riceve una diagnosi di TNBC. Mentre alcuni tumori della mammella possono risultare positivi ai recettori per gli estrogeni, ai recettori del progesterone o sovraesprimono il recettore 2 per il fattore di crescita epidermica umano (HER2), il TNBC risulta negativo per tutte e tre le classi. Il carcinoma mammario triplo negativo tende ad essere più frequente nelle persone più giovani di 40 anni, nelle afro-americane o che presentano una mutazione del gene BRCA1.