Non vi sono differenze tra i pazienti che continuano o interrompono il trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina (RASi) prima di un intervento chirurgico
Non vi sono differenze, in termini di complicanze post-operatorie maggiori, tra i pazienti che continuano o interrompono il trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina (RASi) prima di un intervento chirurgico non cardiaco. Lo dimostrano i risultati dello studio STOP-or-NOT, presentati in occasione del congresso della European Society of Cardiology e, pubblicati, contemporaneamente, sulla rivista JAMA (1).
In ragione dei tassi sovrapponibili di complicanze post-operatorie, la scelta di continuare/interrompere l’assunzione dei questi farmaci, pertanto, potrebbe essere fatta in base alle esigenze del singolo paziente.
Più della metà dei pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca è in trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina
Ogni anno, nel mondo, si effettuano 300 milioni di interventi di chirurgia non cardiaca e la mortalità post-operatoria dovuta all’esecuzione di questi interventi si posiziona al terzo posto tra le 10 cause principali di morte a livello globale.
Più della metà dei pazienti che si sottopongono ad un intervento chirurgico non cardiaco presenta condizioni cardiovascolari concomitanti – diabete, ipertensione e insufficienza cardiaca, ad esempio – che richiedono il ricorso agli inibitori del RAS – ACE-inibitori e bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB).
Ciò ha portato a discutere sull’opportunità di sospendere questi farmaci prima dell’intervento chirurgico a causa della mancanza di prove definitive da studi randomizzati.
Prove a favore e contro la sospensione degli inibitori del sistema-renina angiotensina
Le ragioni sono note: mantenere i pazienti in terapia con questi farmaci, infatti, potrebbe portare ad ipotensione intraoperatoria e a conseguenti outcome avversi, mentre l’interruzione del trattamento, al contrario potrebbe causare ipertensione post-operatoria, insufficienza cardiaca o aritmie (2-4).
La mancanza di dati randomizzati in quest’area ha portato all’implementazione di raccomandazioni deboli nelle diverse linee guida esistenti. Ad esempio, l’American College of Cardiology e l’American Heart Association, nella loro linea guida del 2014 sulla valutazione e gestione CV perioperatoria nei pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca, affermano che la prosecuzione dei farmaci è ragionevole (classe IIa) (5).
Linee guida più recenti, invece, pubblicate dalla Società Europea di Cardiologia nel 2022 (6), affermano che la sospensione degli inibitori del RAS il giorno dell’intervento chirurgico non cardiaco dovrebbe essere presa in considerazione per prevenire l’ipotensione perioperatoria nei pazienti senza insufficienza cardiaca (classe IIa) e che la prosecuzione del trattamento può essere presa in considerazione nei pazienti con insufficienza cardiaca (classe IIb).
Obiettivi e disegno dello studio STOP-or-NOT
La continuazione o l’interruzione di questi farmaci prima dell’intervento chirurgico può avere un impatto sull’esito della terapia, ma, alla luce dei dati disponibili, non è ancora nota quale sia la strategia di trattamento migliore.
Per approfondire l’argomento è stato messo a punto lo studio Stop-or-Not, un trial randomizzato condotto in 40 centri dislocati sul territorio francese, che ha reclutato 2.222 pazienti (età media 67 anni; 65% uomini) che assumevano inibitori del RAS da più di 3 mesi e che dovevano sottoporsi ad un intervento chirurgico non cardiaco, esclusi quelli che dovevano essere operati d’urgenza.
Questi sono stati randomizzati in due gruppi, sulla base della continuazione del trattamento con inibitori del RAS fino al giorno dell’intervento o della loro sospensione 48 ore prima dell’operazione (riprendendo il trattamento il prima possibile).
Quasi tutti i pazienti (98%) erano affetti da ipertensione, con tassi inferiori di malattia renale cronica (9%), diabete (8%) e insufficienza cardiaca (4%). Al basale, il 54% assumeva ARB e il 46% ACE-inibitori.
L’endpoint primario era un composito di mortalità per tutte le cause e complicanze post-operatorie maggiori entro 28 giorni dall’intervento, definite come eventi cardiovascolari maggiori post-operatori (inclusi infarto miocardico acuto, trombosi arteriosa o venosa, ictus, edema polmonare acuto, shock cardiogeno, crisi di ipertensione acuta grave e aritmia cardiaca de novo che richiede un intervento terapeutico), sepsi o shock settico, complicanze respiratorie, ricovero o riammissione non pianificata in unità di terapia intensiva (ICU), AKI, iperkaliemia o necessità di reintervento chirurgico.
Gli endpoint secondari, invece, comprendevano l’ipotensione durante l’intervento, la mortalità per tutte le cause, gli episodi di insufficienza renale acuta (AKI), l’insufficienza d’organo post-operatoria e la durata della degenza in ospedale e in terapia intensiva nei 28 giorni successivi all’intervento.
Risultati sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento in studio
Considerando l’endpoint primario, dallo studio è emersa una sostanziale sovrapponibilità dei risultati in termini di mortalità per tutte le cause e di complicanze post-operatorie (22% sia nel gruppo di interruzione del trattamento che nel gruppo di continuazione (RR: 1,02; IC95%: 0,87-1,19; p=0,85) (fig.2).
L’effetto dell’interruzione o della continuazione dei RASI sul rischio di complicanze post-operatorie è risultato in linea con quanto osservato anche nei vari sottogruppi.
Episodi di ipotensione durante l’intervento si sono verificati nel 41% dei pazienti nel gruppo di interruzione e nel 54% dei pazienti nel gruppo di continuazione del trattamento (RR;1,31; IC95% :1,19-1,44).
La durata mediana (intervallo inter quartile) dell’ipotensione con pressione arteriosa media inferiore a 60 mmHg è stata di 6 (4-12) minuti nel gruppo di interruzione e di 9 (5-16) minuti nel gruppo di continuazione (differenza media di 3,7 minuti; IC95%:1,4-6,0).
Da ultimo, non sono state documentate altre differenze relative agli outcome dello studio.
Considerazioni finali
In conclusione, nello studio multicentrico randomizzato STOP-or-NOT è emerso che la strategia di continuazione del trattamento con RASi prima di un intervento chirurgico maggiore non cardiaco non risulta associata ad un tasso più elevato di complicanze postoperatorie rispetto alla strategia di interruzione e che entrambe le strategie di trattamento proposte e sembrano essere accettabili.
Nel commentare i dati presentati al congresso, il prof. Matthieu Legrand dell’Università della California. S. Francisco (Usa), ricercatore principale dello studio, ha affermato: “I risultati del trial STOP-o-NOT possono ora essere utilizzati nell’ambito delle raccomandazioni delle linee guida, che sono generalmente “deboli” in termini di forza dell’evidenza. Data la mancanza di differenze, entrambe le strategie di trattamento appaiono accettabili, indicando che si potrebbe utilizzare un approccio personalizzato alla continuazione del trattamento con RASi.
Per esempio, la strategia di interruzione del trattamento con questi farmaci potrebbe essere presa in considerazione se c’è una particolare preoccupazione per l’ipotensione, mentre la continuazione potrebbe essere preferita nei pazienti che sono preoccupati di interrompere il farmaco o per motivi pratici”.
Bibliografia
1) Legrand M et al. Continuation vs discontinuation of renin-angiotensin system inhibitors before major noncardiac surgery: the Stop-or-Not randomized clinical trial. JAMA. 2024;Epub ahead of print.
2) Hollmann C et al. A systematic review of outcomes associated with withholding or continuing angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers before noncardiac surgery. Anesth Analg. 2018;127:678–687.
3) Roshanov PS et al. Withholding versus continuing angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers before noncardiac surgery: an analysis of the Vascular events In noncardiac Surgery patIents cOhort evaluatioN prospective cohort. Anesthesiology. 2017;126:16–27.
4) Mets B. To stop or not? Anesth Analg. 2015;120:1413–1419.
5) Fleisher LA et al. 2014 ACC/AHA Guideline on Perioperative Cardiovascular Evaluation and Management of Patients Undergoing Noncardiac Surgery: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation Volume 130, Number 24
6) Halvorsen S et al. 2022 ESC guidelines on cardiovascular assessment and management of patients undergoing non-cardiac surgery. Eur Heart J. 2022;Epub ahead of print.