I dati di reale pratica clinica di tirzepatide derivanti da un ampio database di popolazione suggeriscono un profilo di sicurezza coerente con quello degli studi clinici
I dati di reale pratica clinica di tirzepatide derivanti da un ampio database di popolazione suggeriscono un profilo di sicurezza coerente con quello degli studi clinici e simile a quello dei soli GLP-1 agonisti, ha mostrato uno studio italiano presentato al congresso della European Association for the Study of Diabetes (EASD) 2024 e pubblicato di recente sul Journal of Endocrinological Investigation.
«Nel complesso i nostri dati confermano le preoccupazioni sulla sicurezza che riguardano le terapie basate sull’incretina, ma forse la scoperta più interessante è che, in modo rassicurante, tirzepatide mostra un’efficacia senza precedenti nel ridurre glicemia e peso corporeo e presenta un profilo di sicurezza simile o addirittura migliorato rispetto ai GLP-1 agonisti» ha affermato la relatrice e primo autore dello studio Irene Caruso, del Dipartimento di Medicina di Precisione e Rigenerativa e Area Ionica, Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia, Andrologia e Malattie Metaboliche, Università di Bari Aldo Moro.
Tirzepatide, un doppio agonista GLP-1/GIP, ha mostrato un effetto di riduzione di glicemia e peso corporeo anche superiore agli agonisti del solo GLP-1, tuttavia gli studi randomizzati suggeriscono generalmente tassi simili degli eventi avversi più comuni, come quelli gastrointestinali, e segnalano eventi avversi meno frequenti, tra cui retinopatia diabetica, disturbi pancreato-biliari e rischi di cancro midollare della tiroide. Nel programma di studi clinici SURPASS, tirzepatide ha mostrato eventi avversi pancreato-biliari limitati, con pochissimi casi di retinopatia diabetica e nessun caso di cancro midollare della tiroide.
Analisi della sicurezza di tirzepatide nel mondo reale
Per valutare l’incidenza di tali eventi nella pratica del mondo reale al di fuori degli studi clinici, i ricercatori italiani hanno analizzato i dati del database di sorveglianza post-marketing del Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System (FAERS) statunitense. Gli eventi avversi segnalati con l’uso di tirzepatide tra il 2004 e il 2023 sono stati confrontati con quelli segnalati con insulina, SGLT2 inibitori, metformina e GLP-1 agonisti, sia individualmente che come classe.
Su un totale di oltre 20mila segnalazioni relative a tirzepatide correlate a 1.432 eventi avversi, gli autori hanno analizzato 7.460 segnalazioni che facevano riferimento a 286 effetti collaterali tra cui eventi avversi gastrointestinali, disturbi pancreato-biliari, disturbi oculari e cancro alla tiroide.
Rispetto a tutti gli altri farmaci utilizzati come riferimento, tirzepatide è risultato associato a tassi più elevati di eventi avversi gastrointestinali, tra cui eruttazione (reporting odds ratio [ROR], 30,25), nausea (ROR, 4,01), dispepsia (ROR, 4,02), stitichezza (ROR, 4,12), pancreatite (ROR, 3,63), retinopatia diabetica (ROR, 4,14) e carcinoma midollare della tiroide (ROR, 13,67). Tuttavia, rispetto ai GLP-1 agonisti, tirzepatide era associato a tassi generalmente simili di eventi avversi gastrointestinali, con rischi maggiori di stitichezza (ROR, 1,39) ed eruttazione (ROR, 1,51) e rischi inferiori di diarrea (ROR, 0,91), nausea (ROR, 0,83) e vomito (ROR, 0,69).
Tirzepatide è stato inoltre associato a un rischio ridotto di pancreatite (ROR, 0,28), retinopatia diabetica (ROR, 0,38) e noduli tiroidei (ROR, 0,41) rispetto agli agonisti del recettore GLP-1, con rischi simili di colica biliare e carcinoma midollare della tiroide.
Con tirzepatide è stato rilevato un prevedibile aumento rispetto agli SGLT2 inibitori nel rischio di eventi avversi gastrointestinali, mentre l’incidenza degli altri effetti collaterali era sovrapponibile. Il profilo di sicurezza del farmaco era generalmente simile rispetto all’insulina, con la differenza principale di un rischio ridotto di retinopatia diabetica con tirzepatide (ROR, 0,14), coerente con gli studi randomizzati che confrontavano i farmaci GLP-1 con l’insulina, e un rischio più elevato di carcinoma midollare della tiroide (ROR, 2,88).
«Studi preclinici hanno evidenziato che l’agonismo del recettore GIP potrebbe attivare i neuroni GABAergici nel tronco encefalico, che a loro volta ostacolano il malessere e l’emesi indotti dall’agonismo del recettore GLP-1, e questo potrebbe spiegare perché tirzepatide ha una maggiore efficacia ma una tollerabilità simile» ha spiegato l’autore senior Francesco Giorgino, professore di endocrinologia e direttore del Dipartimento in cui lavora Irene Caruso.
Lo studio presenta dei limiti, come il fatto che il database FAERS si basa sulla segnalazione spontanea di eventi avversi, il che potrebbe significare una sottostima di alcuni di questi, in particolare quelli che si verificano diversi anni dopo l’inizio della terapia farmacologica. Inoltre la consapevolezza pubblica dell’associazione tra un farmaco e un dato evento avverso potrebbe influenzare la frequenza delle segnalazioni.
Alcuni numeri di eventi avversi sono stati molto bassi, come solo tre casi di cancro alla tiroide e 10 casi di retinopatia diabetica, con un tempo di esposizione relativamente breve a tirzepatide. In aggiunta va considerato che i dati non includevano informazioni sul fatto che i pazienti fossero in cura per diabete di tipo 2 o obesità. Tuttavia «nel complesso i nostri risultati dovrebbero essere considerati una fonte di stimolo e suggeriscono la necessità di studi osservazionali attentamente progettati per la conferma» ha affermato Giorgino.
Commentando i risultati, Jason Halford, direttore della School of Psychology presso l’Università di Leeds in UK, ha sottolineato la necessità di dati a lungo termine quando si tratta di comprendere appieno i potenziali problemi di sicurezza. «In passato gli effetti collaterali dei precedenti farmaci anti-obesità come d-fenfluramina, sibutramina e rimonabant sono venuti alla luce solo anni dopo il lancio» ha osservato. «In particolare la d-fenfluramina è stata ritirata a causa di danni alle valvole cardiache, la sibutramina è stata ritirata a causa di eventi cardiovascolari e rimonabant è stato collegato a gravi eventi avversi gastrointestinali e neuropsichiatrici».
Referenze
Caruso I et al. The real-world safety profile of tirzepatide: pharmacovigilance analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. J Endocrinol Invest. 2024 Aug 14.