L’uso del finerenone, un antagonista non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), riduce il rischio di peggioramento degli eventi di scompenso in pazienti con insufficienza cardiaca
L’uso del finerenone, un antagonista non steroideo del recettore dei mineralcorticoidi (MRA), riduce il rischio di peggioramento degli eventi di scompenso cardiaco e la mortalità cardiovascolare nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione lievemente ridotta o conservata (HFmrEF/HFpEF).
Questo è quanto emerge dai risultati completi dello studio FINEARTS-HF, presentati a Londra durante il Congresso della Società Europea di Cardiologia 2024 e pubblicati contemporaneamente sul “New England”.
Il ricercatore principale, Scott Solomon, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, ha presentato una panoramica completa dei dati. La riduzione dell’endpoint primario dello studio è stata determinata da una diminuzione del peggioramento totale degli eventi di scompenso cardiaco.
«Non abbiamo osservato riduzioni significative per la morte cardiovascolare, anche se i dati numerici indicano una tendenza positiva» ha dichiarato Solomon.
Nonostante ciò, il ricercatore ha affermato che FINEARTS-HF supporta l’uso del finerenone per questa difficile popolazione di pazienti.
«L’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione lievemente ridotta o conservata rappresenta circa la metà dei pazienti con insufficienza cardiaca» ha spiegato. «Nonostante la recente disponibilità di diverse opzioni terapeutiche, compresi gli inibitori SGLT2, rimane un enorme bisogno insoddisfatto in questa popolazione»
Sebbene gli MRA abbiano dimostrato di ridurre il rischio di ospedalizzazione e mortalità nei pazienti con scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), lo stesso beneficio non è stato esteso a quelli con LVEF lievemente ridotta o conservata. L’unico studio precedente in questa popolazione, TOPCAT con spironolattone, è stato neutro.
Harriette Van Spall (Hamilton Health Sciences/McMaster University, Hamilton, Canada), non coinvolta nello studio, ha osservato che TOPCAT è stato controverso, con dubbi sulla diagnosi di scompenso cardiaco dei pazienti randomizzati in Russia o Georgia e sulla corretta somministrazione del trattamento. Inoltre, c’è stata eterogeneità regionale in TOPCAT, con bassi tassi di eventi e nessun beneficio terapeutico in Russia/Georgia, ma un beneficio nelle Americhe.
«Questa è un’aggiunta gradita alle prove che supportano l’uso degli MRA« ha detto, sottolineando che il finerenone, un MRA non steroideo, è più selettivo e ha un profilo di effetti collaterali migliore rispetto agli agenti più vecchi. FINEARTS-HF, ha aggiunto, «risponde in modo definitivo» alla domanda se gli MRA riducono il rischio di morte cardiovascolare o eventi di insufficienza cardiaca in HFmrEF/HFpEF.
«Sappiamo da altri studi che i pazienti con HFpEF hanno anche comorbilità come diabete e malattie renali, che peggiorano la prognosi» ha osservato Van Spall. «Gli studi FIGARO-DKD e FIDELIO-DKD sul finerenone mostrano benefici anche per questi pazienti».
Theresa A. McDonagh (King’s College Hospital, Londra, Inghilterra), discussant dopo la presentazione di Solomon, ha definito lo studio «un capolavoro», notando che è il primo studio di un MRA a raggiungere il suo endpoint primario nei pazienti con scompenso cardiaco con LVEF > 40%.
Nel 2021, la FDA ha approvato il finerenone per i pazienti con malattia renale cronica (CKD) associata al diabete di tipo 2, basandosi sui risultati di FIGARO-DKD e FIDELIO-DKD, due studi randomizzati e controllati su pazienti con diabete di tipo 2 e malattie renali.
Il disegno dello studio e i risultati
Lo studio FINEARTS-HF ha incluso 6.001 pazienti con scompenso cardiaco sintomatico e LVEF =/> 40% (media 53%), con livelli elevati di peptidi natriuretici ed evidenza di cardiopatia strutturale. La maggior parte dei pazienti presentava sintomi di classe funzionale II NYHA e il 20,3% è stato arruolato entro 7 giorni da un evento di scompenso cardiaco. I pazienti trattati con finerenone hanno ricevuto dosi di 20 mg o 40 mg a seconda della velocità di filtrazione glomerulare stimata al basale (eGFR).
Ci sono stati 1.083 eventi primari in 624 pazienti trattati con finerenone rispetto a 1.283 eventi in 719 pazienti trattati con placebo (RR 0,84; IC 95% 0,74-0,95). Il peggioramento degli eventi di scompenso cardiaco o la morte per cause cardiovascolari sono stati ridotti in modo simile con il finerenone (RR 0,84; IC 95% 0,76-0,94).
Gli eventi totali di peggioramento dello scompenso cardiaco sono stati ridotti del 18% con finerenone (RR 0,82; IC 95% 0,71-0,94), ma la differenza nella mortalità cardiovascolare non è stata significativa (242 vs 260 decessi nei gruppi finerenone e placebo). Il trattamento con finerenone ha migliorato lo stato di salute del paziente, valutato dalla variazione del punteggio dei sintomi KCCQ a 6, 9 e 12 mesi, senza miglioramenti nella classe funzionale NYHA.
Aspetti di sicurezza
Il rischio di iperkaliemia, definito come livelli sierici di potassio > 5,5 mmol/L, è stato più che raddoppiato nel gruppo finerenone (14,3% vs 6,9%), ma Solomon ha detto che non ci sono stati decessi e pochi ricoveri derivanti da iperkaliemia. Il tasso di ipokaliemia è stato più basso nei pazienti trattati con finerenone.
Van Spall ha detto che l’iperkaliemia grave può aumentare il rischio di mortalità e che questo effetto collaterale è uno dei motivi per cui i medici sono stati cauti nell’usare questa classe di farmaci. L’iperkaliemia può essere gestita aggiungendo agenti leganti il potassio, regolando la dose di MRA o, in alcuni casi, sospendendo il farmaco e rivalutando il paziente dopo alcuni giorni. Ha notato che, sebbene il finerenone fosse associato a un aumento del rischio di iperkaliemia, i casi gravi erano rari e i rischi di ipokaliemia, anch’essa associata a esiti peggiori, erano inferiori con il finerenone.
«Non vuol dire che non ci siano rischi», ha detto Van Spall. «È una preoccupazione significativa. I pazienti nella nostra pratica quotidiana hanno comorbidità che possono metterli a maggior rischio di iperkaliemia senza l’uso di questi agenti. Quindi, dobbiamo essere cauti, monitorare i laboratori e seguire i protocolli implementati in questi studi»
Negli ultimi anni, gli studi EMPEROR Preserved e DELIVER hanno dimostrato che il trattamento con gli inibitori SGLT2 empagliflozin e dapagliflozin riduce il rischio di mortalità cardiovascolare/ospedalizzazioni per scompenso cardiaco nei pazienti con HFpEF, migliorando al contempo lo stato di salute o la qualità della vita.
Beneficio simile a quelli degli inibitori SGLT2
McDonagh ha sottolineato che il trattamento con finerenone ha prodotto un beneficio simile a quello degli inibitori SGLT2 negli studi HFpEF sopra citati.
Solo il 13,6% dei pazienti in FINEARTS-HF ha ricevuto un inibitore SGLT2, anche se il numero di pazienti che assumevano questi farmaci è aumentato durante il periodo di studio, ha detto Solomon. Nell’analisi dei sottogruppi, la riduzione dell’endpoint primario è stata osservata sia in coloro che assumevano inibitori SGLT2 al basale sia in quelli che non li assumevano.
«Abbiamo iniziato questo studio ben prima che fosse chiaro che gli inibitori SGLT2 sarebbero stati utili in questa popolazione di pazienti», ha detto Solomon. «Il quattordici percento al basale, ma abbiamo anche avuto dei drop-in». Il gruppo prevede di presentare ulteriori dati al prossimo incontro scientifico della Heart Failure Society of America alla fine di settembre che dimostrino il beneficio costante del finerenone oltre all’inibizione SGLT2, ha detto.
Van Spall ha detto che non c’è un’ampia varietà di trattamenti per migliorare i risultati clinici nei pazienti con HFpEF, aggiungendo che la malattia stessa è eterogenea. Le terapie che si sono dimostrate efficaci, come gli inibitori SGLT2, riducono i ricoveri per scompenso cardiaco e migliorano lo stato di salute; nelle analisi aggregate, riducono anche la morte cardiovascolare. Ha anche notato che i pazienti con HFpEF hanno una maggiore incidenza di morte per cause non cardiovascolari rispetto a quelli con HFrEF.
«La morte cardiovascolare è un ago difficile da spostare in questi pazienti senza un’analisi aggregata a causa dei tassi di eventi relativamente bassi in qualsiasi studio individuale» ha affermato.
McDonagh era sulla stessa linea, notando che la mancanza di benefici in termini di mortalità con finerenone può essere il risultato della potenza statistica, sottolineando che i tassi di mortalità, anche cardiovascolare, sono più bassi nei pazienti con HFmrEF/HFpEF. «Ecco perché gli studi sull’insufficienza cardiaca in pazienti con frazioni di eiezione superiori al 40% devono essere più grandi degli studi sull’HFrEF» ha detto.
Le attuali linee guida europee affermano che un MRA può essere preso in considerazione per i pazienti con HFmrEF per ridurre il rischio di ospedalizzazione e morte per HF (raccomandazione di classe IIb, livello di evidenza B), ma non fanno raccomandazioni sull’uso in HFpEF. Le linee guida statunitensi offrono anche raccomandazioni tiepide nei pazienti con HFmrEF e HFpEF (classe IIb, livello di evidenza B).
«Penso che possiamo vedere una raccomandazione più forte per MRA e finerenone avanzata in questo spazio, almeno la classe 2a, ovviamente a seconda di altri studi riportati nel frattempo» ha detto McDonagh.
Un approfondimento con il professor Senni
«Il finerenone era stato già studiato in due precedenti studi, il FIDELIO e il FIGARO, che avevano valutato questa molecola nei pazienti con diabete di tipo 2 e insufficienza renale, dimostrando una grande efficacia in termini di riduzione degli eventi renali, miglioramento della funzione renale e anche una riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso» spiega Michele Senni, Direttore della Cardiologia 1 e del Dipartimento Cardiovascolare presso l’ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo, e componente del comitato direttivo di FINEARTS-HF.
«È chiaro che, alla luce di questi risultati e dell’epidemiologia che abbiamo nell’ambito dello scompenso a funzione sistolica lievemente ridotta o preservata, non si poteva che testare questa molecola anche in questo setting di popolazione. Ricordo che per quanto riguarda gli antialdosteronici, gli studi precedentemente condotti con lo spironolattone e con l’eplerenone sono risultati entrambi neutri. Alla luce di questi, quindi, nelle Linee guida in effetti l’antialdosteronico non è consigliato nei pazienti con scompenso cardiaco a funzione sistolica preservata».
«FINEHARTS è uno studio che ha arruolato 6001 pazienti, arruolando pazienti con una frazione di eiezione superiore o uguale al 40%» prosegue l’esperto. «Si tratta di pazienti di un’età media di 72 anni, il 45% è risultato donna e con tutte le caratteristiche classiche di questo tipo di popolazione: pazienti anziani, pazienti con più comorbidità: circa il 50% aveva fibrillazione atriale e un 40% diabete. Lo studio ha previsto un confronto tra finerenone e placebo. Il dosaggio del finerenone era dipendente dal livello della disfunzione renale e poteva raggiungere i 20 mg o i 40 mg a seconda che fosse presente o meno un’insufficienza renale. Ovviamente avevano la terapia classica. Il 14% assumeva SGLT2 inibitori e poi questa percentuale è aumentata durante lo studio perché sono arrivati i dati del DELIVER e EMPEROR-Preserved».
I risultati sono stati molto interessanti, specifica Senni, «perché in termini di primary endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o tutti gli eventi di peggioramento dello scompenso cardiaco inteso come ospedalizzazione o un ricovero presso il pronto soccorso che ha richiesto l’utilizzo di terapia endovenosa ha dimostrato che il finerenone ha ridotto l’endpoint primario con una riduzione del rischio relativo a favore del finerenone rispetto al gruppo trattato con placebo del 16%, quindi con una riduzione del rischio assoluto del 3.1%».
«Quando noi poi andiamo a splittare questo endpoint combinato, vediamo che il peggioramento del quadro di scompenso è stato ridotto del 18%, mentre per quanto riguarda la mortalità cardiovascolare, sebbene sia stata ridotta del 7%, questo non ha raggiunto la significatività, ma, ci tengo a sottolineare, che tutti gli studi condotti fino a oggi nell’ambito dello scompenso cardiaco a funzione sistolica preservata prevalentemente non avevano la potenza, cioè non erano sufficientemente disegnati, per raggiungere questo endpoint. Avrebbero dovuto avere molti più pazienti oppure essere studi più prolungati» spiega ancora Senni.
«Io credo che il finerenone abbia dimostrato sostanzialmente di essere un farmaco sicuro. Ovviamente sapevamo che può aumentare i livelli di potassio, ma li aumenta in maniera non così importante e soprattutto va tenuto presente che nessun evento di morte è stato correlato all’iperkalemia. C’è stato un lieve aumento ovviamente di prevalenza di iperkalemia nei pazienti trattati con finerenone rispetto al placebo, ma va anche sottolineato – secondo me ancora più importante – che questo farmaco ha ridotto gli eventi di ipokalemia che sappiamo essere molto più pericolosi degli eventi di iperkalemia» aggiunge.
«Questi pazienti migliorano clinicamente, si sentono meglio secondo quello che è lo score che si utilizza che è il Kansas City Cardiomyopathy Score ed è qualcosa di molto importante in questi pazienti perché la qualità di vita è una cosa importante» sottolinea Senni. «Non c’è stata una riduzione degli eventi di disfunzione renale perché gli eventi sono stati pochi e non erano pazienti con insufficienza renale significativa».
«Io credo che di fronte a uno dei più importanti unmet clinical need che sono i pazienti con lieve riduzione della frazione di eiezione o meglio ancora quelli con funzione sistolica preservata finalmente abbiamo un altro landmark trial che dimostra l’efficacia di un’altra classe di farmaci che si aggiunge a quella degli SGLT2 inibitori, quindi un qualcosa che ci permette di rinforzare il nostro armamentario in questa grande popolazione di pazienti, quindi sicuramente è un qualcosa che finalmente potremo usare secondo le indicazioni di quelle che saranno gli enti regolatori e soprattutto le linee guida» afferma Senni.
«Io credo che entrambi i farmaci per le loro caratteristiche e per la loro neutralità in termini di riduzione della pressione arteriosa (il finerenone riduce solo di 3 mm di mercurio in media), possano essere utilizzati con sicurezza insieme quando si fa la diagnosi di scompenso cardiaco a funzione sistolica preservata» conclude Senni.
Bibliografia
Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, et al. Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2024 Sep 1. doi: 10.1056/NEJMoa2407107. Epub ahead of print. leggi