Fda ha approvato Cobenfy di BMS (Bristol Myers Squibb) per il trattamento della schizofrenia, segnando una nuova era nel trattamento di questa malattia neuropsichiatrica. Cobenfy è il primo agonista muscarinico per la schizofrenia. La sua approvazione arriva 35 anni dopo che l’Fda ha inaugurato l’ultima nuova classe di trattamento per questa patologia con l’approvazione della clozapina.

BMS ha dimostrato l’efficacia di Cobenfy, precedentemente noto come KarXT, con i dati di tre studi registrativi in cui il farmaco ha evidenziato un beneficio nel trattamento della schizofrenia valutando i sintomi positivi e negativi.

Circa l’1% degli americani è affetto da questa malattia e a livello globale è una delle 15 principali cause di disabilità. Le persone affette da schizofrenia hanno un rischio maggiore di morire in giovane età e quasi il 5% muore per suicidio.

“L’approvazione odierna del nostro primo trattamento della classe per la schizofrenia segna un’importante pietra miliare per la comunità, che dopo più di 30 anni ha ora un approccio farmacologico completamente nuovo per la schizofrenia, che ha il potenziale per cambiare il paradigma di trattamento”, ha dichiarato Chris Boerner, presidente del consiglio di amministrazione e amministratore delegato di Bristol Myers Squibb. “Nel momento in cui rientriamo nel campo della neuropsichiatria, ci impegniamo a cambiare la conversazione sulle malattie mentali gravi, a partire dall’approvazione odierna per la schizofrenia”.

“La schizofrenia è una delle principali cause di disabilità a livello mondiale. È una malattia mentale grave e cronica che spesso danneggia la qualità della vita di una persona”, ha dichiarato Tiffany Farchione, direttore della Divisione di Psichiatria, Ufficio di Neuroscienze del Centro per la Valutazione e la Ricerca sui Farmaci dell’Fda. “Questo farmaco rappresenta il primo nuovo approccio al trattamento della schizofrenia da decenni. Questa approvazione offre una nuova alternativa ai farmaci antipsicotici prescritti in precedenza alle persone affette da schizofrenia”.

L’assenza di un’avvertenza sul foglietto illustrativo del farmaco “rappresenta un significativo vantaggio per le azioni di BMS”, ha scritto BMO Capital Markets in una nota inviata a BioSpace. Il titolo di BMS è salito del 2,6% nelle prime ore di venerdì.

Anche altri concorrenti, tra cui AbbVie e Neurocrine Biosciences, hanno candidati in fase intermedia che mirano alla via muscarinica, “KarXT ha il vantaggio della prima mossa ed è almeno 2-3 anni avanti rispetto alla concorrenza”, ha scritto Truist Securities in una nota condivisa con BioSpace.

“Sono molto ottimista e fiducioso che KarXT possa essere un farmaco rivoluzionario”, ha dichiarato a BioSpace Jeffrey Conn, professore emerito di farmacologia alla Vanderbilt University.
Conn è il cofondatore scientifico di Karuna Therapeutics, che ha sviluppato KarXT (xanomeline-trospium), ma si è fatto da parte nel 2016 per concentrarsi sui composti muscarinici di nuova generazione. BMS ha ottenuto il farmaco con l’acquisizione di Karuna nel dicembre 2023. Da allora, BMS ha riportato risultati positivi da un terzo studio registrativo, dimostrando che KarXT ha prodotto un miglioramento significativo e clinicamente rilevante della gravità dei sintomi.

“A causa della sua natura eterogenea, la schizofrenia non è una condizione univoca e le persone si trovano spesso in un ciclo di interruzione e cambio di terapie”, ha dichiarato Rishi Kakar, MD, chief scientific officer e direttore medico di Segal Trials e sperimentatore del programma EMERGENT. “L’approvazione di Cobenfy rappresenta un momento di svolta nel trattamento della schizofrenia perché, storicamente, i farmaci approvati per il trattamento della schizofrenia si sono basati sulle stesse vie primarie del cervello. Sfruttando una nuova via, Cobenfy offre una nuova opzione per la gestione di questa difficile condizione”.

Come funziona KarXT
Noto anche con il nome commerciale di Cobenfy, KarXT, è un nuovo farmaco per la schizofrenia che agisce attraverso un meccanismo d’azione unico. Si somministra due volte al giorno in una formulazione orale.

A differenza dei farmaci antipsicotici tradizionali, che agiscono principalmente sui recettori della dopamina, KarXT agisce sui recettori muscarinici dell’acetilcolina (mAChR) nel cervello.
KarXT è una combinazione di due farmaci: Xanomelina e il cloruro di trospio. La xanomelina agisce sui recettori muscarinici M1 e M4, la cui attivazione ha dimostrato di ridurre i sintomi della schizofrenia, mentre il trospio agisce per ridurre gli effetti collaterali, come i problemi cardiovascolari e l’aumento della produzione di saliva e lacrime, causati dall’attivazione di questa via. Inoltre, poiché i recettori muscarinici non sono espressi in regioni cerebrali chiave, i pazienti evitano molti degli effetti collaterali associati ai classici farmaci a base di dopamina, ha spiegato Dortrait. “Si ottengono gli alti livelli di efficacia previsti con gli [antipsicotici] . . tuttavia, non si hanno le conseguenze che ne derivano”.

Il trospio non attraversa la barriera emato-encefalica ed evita i problemi associati agli anticolinergici attivi a livello centrale, in particolare quelli cognitivi.
Si ritiene possa migliorare i sintomi positivi, negativi e cognitivi della schizofrenia. A differenza dei trattamenti esistenti, KarXT non blocca direttamente i recettori della dopamina, rappresentando un potenziale nuovo approccio al trattamento della schizofrenia.

KarXT ha il potenziale per rappresentare una nuova classe di farmaci antipsicotici efficaci e ben tollerati basati sull’attivazione dei recettori muscarinici M1 e M4, e non sul meccanismo di blocco del recettore della dopamina D2 di tutti gli attuali farmaci antipsicotici.

I problemi con gli attuali antipscicotici
Tutti gli antipsicotici attualmente approvati per il trattamento della schizofrenia hanno affinità diretta per i recettori D2 della dopamina (DA) e bloccano i recettori DA postsinaptici. L’antagonismo diretto dei recettori DA D2 da parte degli antipsicotici attualmente disponibili è associato a eventi avversi caratteristici e prevedibili, che vanno dai disturbi del movimento (per esempio, sintomi extrapiramidali e rischio di discinesia tardiva) alle tossicità comportamentali (per esempio, disforia soggettiva e stati di letargia o indifferenza).

Il grado in cui i singoli antipsicotici portano a questi o altri problemi dipende dall’entità dell’antagonismo D2, dalla dose utilizzata e dalla vulnerabilità individuale del paziente. Questi problemi di sicurezza e tollerabilità si sono evoluti con la disponibilità di nuovi antipsicotici cosiddetti atipici, ma il problema fondamentale degli effetti collaterali legati all’antagonismo dei recettori DA continua a rappresentare una sfida importante nel trattamento dei pazienti con schizofrenia. Questa situazione potrebbe cambiare, con diversi trattamenti sperimentali per la schizofrenia attualmente in fase di sviluppo che sono privi di affinità diretta per i recettori DA D2.

Cinque studi registrativi
L’approvazione di KarXT da parte della Fda è supportata dai dati del programma clinico EMERGENT, che comprende tre studi di efficacia e sicurezza controllati con placebo e due studi in aperto che valutano la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di COBENFY fino a un anno.
Negli studi di Fase 3 EMERGENT-2 ed EMERGENT-3, KarXT ha raggiunto l’endpoint primario, dimostrando una riduzione statisticamente significativa dei sintomi della schizofrenia rispetto al placebo, misurata dalla variazione del punteggio totale della Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) dal basale alla quinta settimana. KarXT ha dimostrato una riduzione di 9,6 punti (-21,2 COBENFY vs. -11,6 placebo, p<0,0001) e di 8,4 punti (-20,6 COBENFY vs. -12,2 placebo; p<0,0001) del punteggio totale PANSS rispetto al placebo alla quinta settimana, rispettivamente in EMERGENT-2 e EMERGENT-3.

In EMERGENT-2, KarXT ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della malattia dal basale alla quinta settimana, come misurato dal punteggio Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), un endpoint secondario dello studio.

KarXT, tuttavia, non ha un profilo immacolato. Lo studio EMERGENT-3 non ha raggiunto un endpoint secondario chiave e ha rivelato potenziali rischi cardiovascolari.
Inoltre, mentre Karuna aveva pubblicizzato l’effetto di KarXT sui sintomi negativi, nell’EMERGENT-3 non è riuscito a ridurli in modo specifico rispetto al placebo alla quarta settimana.
Dortrait ha osservato che KarXT è riuscito a dimostrare un beneficio statistico sul punteggio PANSS-negativo e sul fattore PANSS-Marder negativo in EMERGENT-1 e EMERGENT-2. BMS ha inoltre recentemente pubblicato un’analisi post hoc che dimostra che un sottogruppo di pazienti negli studi pivotal con sintomi prevalentemente negativi al basale ha avuto un effetto maggiore sui sintomi negativi rispetto alla popolazione complessiva dello studio.
Conn ha detto che KarXT potrebbe avere un effetto significativo sui sintomi negativi della malattia, ma “questo dovrà essere verificato nel tempo per vedere se l’efficacia è presente e quanto è solida”.

Buon profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza e tollerabilità di KarXT è stato stabilito in studi acuti e a lungo termine. Negli studi di Fase 3 EMERGENT-2 ed EMERGENT-3, le reazioni avverse più comuni (≥5% e almeno due volte il placebo) sono state nausea, dispepsia, stipsi, vomito, ipertensione, dolore addominale, diarrea, tachicardia, vertigini e malattia da reflusso gastroesofageo. 1 COBENFY non ha avvertenze e precauzioni della classe degli antipsicotici atipici e non ha un boxed warning.
KarXT ha mostrato un aumento del tasso di ipertensione in EMERGENT: 3-6% nel braccio di trattamento contro il 2% nel gruppo placebo. Secondo Conn, questo non è insolito per gli agonisti muscarinici.
Negli anni ’90 diverse aziende hanno abbandonato i programmi muscarinici a causa degli effetti collaterali, tra cui problemi cardiovascolari e aumento della produzione di saliva e lacrime, ha osservato Conn. Ma Conn ha sottolineato che la componente di trospio del KarXT ne garantisce la tollerabilità.
“Il trospio blocca gli effetti collaterali periferici della xanomelina, consentendo ai medici di somministrare una dose efficace riducendo al minimo la gravità degli effetti collaterali osservati con la sola xanomelina”.
Dortrait ha dichiarato che BMS non ritiene che i tassi di ipertensione osservati negli studi di KarXT costituiscano un ostacolo all’uso, “data la natura transitoria dei risultati” e i dati “definitivi” che non mostrano variazioni della pressione sanguigna raccolti in uno studio separato.

Schizofrenia, una patologia complessa
La schizofrenia è un grave disturbo psicotico: chi ne è affetto diventa del tutto indifferente a ciò che accade, reagisce in modo assurdo o incoerente agli eventi esterni, perde il contatto con la realtà e si isola in un mondo suo proprio, incomprensibile agli altri.

La schizofrenia è una malattia mentale persistente e spesso invalidante che colpisce il modo in cui una persona pensa, sente e si comporta. I sintomi compaiono tipicamente nella prima età adulta e si presentano in modo diverso in ogni persona, rendendone difficile la diagnosi e la gestione. Sebbene gli attuali standard di cura possano essere efficaci nel gestire i sintomi della schizofrenia, fino al 60% delle persone sperimenta un miglioramento inadeguato dei sintomi o effetti collaterali intollerabili durante la terapia.

Oltre ai classici sintomi cosiddetti positivi relativi alla psicosi, il disturbo neuropsichiatrico comporta sintomi negativi, tra cui il ritiro sociale e la mancanza di motivazione, nonché sintomi cognitivi, come scarsa memoria e bassa capacità di attenzione. Uno studio recente ha rilevato che l’incidenza della schizofrenia è 2-3 volte superiore a quanto si pensava in precedenza, con oltre 3,5 milioni di persone negli Stati Uniti che ne sono state colpite.

Fin dagli anni ’60, la schizofrenia è stata trattata con antipsicotici, che agiscono bloccando la segnalazione della dopamina nel cervello. Si ritiene che la dopamina svolga un ruolo centrale nella fisiopatologia della malattia. Sebbene siano efficaci nel ridurre le allucinazioni, questi farmaci “comportano conseguenze significative per quanto riguarda il profilo di sicurezza”, ha dichiarato a BioSpace Carlos Dortrait, direttore generale per l’immunologia e le neuroscienze negli Stati Uniti di BMS, tra cui sedazione, disturbi del movimento e cambiamenti ormonali.

“Per le persone che vivono con la schizofrenia, è spesso difficile trovare un trattamento che funzioni per loro. Disporre di una varietà di opzioni terapeutiche offre ai pazienti e agli operatori sanitari gli strumenti per gestire questa grave patologia”, ha dichiarato Gordon Lavigne, amministratore delegato della Schizophrenia & Psychosis Action Alliance. “Le persone affette da schizofrenia vogliono e meritano di più. L’approvazione di oggi fornisce una nuova opzione alle persone affette da schizofrenia, che potranno così ricostruire la propria vita con un supporto adeguato”.

Comunicato Fda