Tumore al polmone BRAF mutato: la Commissione Europea ha approvato la combinazione encorafenib e binimetinib
La Commissione Europea (CE) ha approvato encorafenib in combinazione con binimetinib per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione BRAFV600E. L’approvazione si basa sui risultati dello studio di Fase II PHAROS, uno studio globale, in aperto, multicentrico, non randomizzato, disegnato per determinare l’efficacia e la sicurezza della combinazione in pazienti con NSCLC metastatico con mutazione BRAFV600E naïve al trattamento e precedentemente trattati.
“Siamo lieti di poter mettere a disposizione, in Europa, la combinazione encorafenib più binimetinib per i pazienti adulti con NSCLC avanzato con mutazione BRAFV600E – ha dichiarato Eric Ducournau, Chief Executive Officer di Pierre Fabre Laboratories. – Attualmente ci sono limitati trattamenti target per i pazienti con questa forma particolare di tumore e l’approvazione della CE è da considerarsi un momento significativo per poter mettere a disposizione dei pazienti un’ulteriore opzione terapeutica efficace”.
La decisione della CE, a seguito di un parere positivo del Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) emesso il 25 luglio, si basa sui risultati dello studio di Fase II PHAROS. All’analisi primaria (cut off dei dati: 22 settembre 2022), l’endpoint primario dello studio che consisteva nel tasso di risposta oggettiva (ORR) determinato da una revisione radiologica indipendente (IRR), è stato raggiunto. Nella popolazione naïve al trattamento (n=59), encorafenib più binimetinib ha fornito un beneficio clinico significativo con un ORR del 75% (IC 95%: 62 – 85), di cui il 15% di risposte complete (CR) e il 59% di risposte parziali (PR).1-3 I dati aggiornati con un ulteriore follow-up a 10 mesi hanno mostrato che il 64% dei pazienti ha mantenuto una risposta per almeno 12 mesi, con una durata mediana della risposta (mDOR) secondo l’IRR di 40 mesi (IC 95%: 23,1 – non stimabile [NE]).*
Per i pazienti che avevano ricevuto una terapia precedente (n=39), l’ORR in base all’IRR è stato del 46% (IC 95%: 30 – 63), di cui, all’analisi primaria, il 10% di CR e il 36% di PR.
I risultati aggiornati con un ulteriore follow-up di 10 mesi hanno mostrato che il 44% dei pazienti ha mantenuto una risposta per almeno 12 mesi con un mDOR di 16,7 mesi (IC 95%: 7,4 – NE).*
Gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento (TRAE ≥20%) sono stati nausea (50%), diarrea (43%), affaticamento (32%) e vomito (29%). Gli eventi avversi gravi correlati al trattamento si sono verificati nel 14% dei pazienti; tra questi il più comune è stata la colite (3%). È stato riportato un caso di TRAE di grado 5 di emorragia intracranica.
“L’approvazione della CE sottolinea il nostro costante impegno nel portare un cambiamento significativo ai pazienti con patologie ad elevato bisogno clinico ancora insoddisfatto come nel caso del tumore al polmone. – ha dichiarato Nùria Perez-Cullel, Head of Medical, Patient, and Consumer Affairs, Pierre Fabre Laboratories – Grazie alla nostra lunga partnership con Pfizer, abbiamo potuto utilizzare le nostre capacità e la nostra esperienza per mettere a disposizione dei pazienti con NSCLC avanzato con mutazione BRAFV600E, questa innovativa combinazione. Siamo, inoltre, costantemente impegnati nello sviluppare continuamente il potenziale del nostro programma clinico per portare promettenti trattamenti oncologici mirati ai pazienti”.
Il 12 ottobre 2023, Pfizer, partner di Pierre Fabre Laboratories, ha annunciato l’approvazione di encorafenib in combinazione con binimetinib da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento di pazienti adulti affetti da NSCLC metastatico con mutazione BRAFV600E, rilevato da un test approvato dall’ Ente Regolatorio Statunitense. La combinazione encorafenib più binimetinib è attualmente approvata in Europa e in altri Paesi per il trattamento di pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAFV600.5,6 Encorafenib, in associazione con cetuximab, è approvato in Europa e in altri Paesi per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) con mutazione BRAFV600E che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica.
*I risultati di mDOR, derivati da un’analisi di sensibilità che considerava una nuova terapia antitumorale come un evento in aggiunta alla progressione e alla morte, sono pari a 23,1 mesi nei pazienti naïve al trattamento (14,8 – NE) e a 12,0 mesi (6,3 – NE) nei pazienti precedentemente trattati.
Lo studio PHAROS
PHAROS (NCT03915951) è uno studio in corso di Fase II in aperto, a braccio singolo, multicentrico, non randomizzato, disegnato per determinare l’efficacia e la sicurezza di encorafenib (450 mg QD) in combinazione con binimetinib (45 mg BID) in una popolazione di 98 pazienti con NSCLC avanzato con mutazione BRAFV600E naïve al trattamento o precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino e/o terapia con inibitori anti-PD-1/PD-L1.
Le mutazioni sono state identificate utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS) o i test di reazione a catena della polimerasi (PCR) eseguiti presso il laboratorio del centro in cui il paziente veniva trattato. L’endpoint primario è l’ORR confermato secondo RECIST v1.1, mediante una revisione radiologica indipendente (IRR); gli obiettivi secondari comprendono ulteriori endpoint di efficacia, tra cui la durata della risposta (DOR), la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), nonché la sicurezza.
Lo studio è stato condotto in 56 centri in: Italia, Paesi Bassi, Corea del Sud, Spagna e Stati Uniti.
Lo studio PHAROS è sponsorizzato da Pfizer Inc. e condotto con il supporto di Pierre Fabre Laboratories.
La combinazione encorafenib e binimetinib
Encorafenib è un inibitore di BRAF altamente selettivo mentre binimetinib è un inibitore selettivo di MEK. Insieme, inibiscono le chinasi nella via MAPK – che è sempre attivata nel NSCLC con mutazione BRAFV600E – determinando un’attività antitumorale clinicamente rilevante.
È stato dimostrato che l’attivazione incontrollata di questa via si verifica in molti tumori, tra cui melanoma, CRC e NSCLC.1,17
Nel 2018, la CE ha approvato encorafenib più binimetinib per i pazienti adulti con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAFV600. L’approvazione si è basata sui risultati dello studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto, multicentrico di Fase III, COLUMBUS.
Nel 2020, la CE ha approvato encorafenib in combinazione con cetuximab, per il trattamento di adulti con CRC metastatico con mutazione BRAFV600E che hanno ricevuto una precedente terapia sistemica. L’approvazione si è basata sui risultati dello studio randomizzato, con controllo attivo, in aperto, multicentrico di Fase III, BEACON CRC.
Pfizer detiene i diritti esclusivi per la commercializzazione di encorafenib e binimetinib negli Stati Uniti, in Canada e in tutti i Paesi dell’America Latina, dell’Africa e del Medio Oriente. Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ha i diritti esclusivi per la commercializzazione di entrambi i prodotti in Giappone e Corea del Sud, Medison ha i diritti esclusivi in Israele e Pierre Fabre Laboratories ha i diritti esclusivi in tutti gli altri Paesi, tra cui l’Europa e l’Asia Pacifico.
Le informazioni complete sul prodotto e sulla sicurezza per l’uso di encorafenib e binimetinib sono riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP), pubblicato nella Relazione Pubblica di Valutazione Europea (EPAR) e disponibile in tutte le lingue ufficiali dell’UE.