Il trattamento per 26 settimane con admilparant, è stato in grado di migliorare in modo significativo i livelli di alcuni biomarcatori del danno epiteliale e della fibrosi
Un’analisi esplorativa di uno studio di fase II, presentata al congresso ERS, ha dimostrato che il trattamento per 26 settimane con admilparant, un nuovo antagonista del recettore 1 dell’acido lisofosfatidico (LPA1), è stato in grado di migliorare in modo significativo i livelli di alcuni biomarcatori del danno epiteliale e della fibrosi nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF), nonché alcuni biomarcatori dell’infiammazione e della fibrosi nei pazienti con PPF.
La nuova analisi suffraga il possibile impiego di admilparant, primo esponente della classe degli antagonisti LPA1 per os, come una nuova opzione terapeutica per le persone affette da fibrosi polmonare.
Razionale d’impiego di admilparant e obiettivi dello studio
L’aumentata attivazione del recettore LPA1 è stata implicata nella patogenesi delle malattie fibrotiche polmonari, hanno ricordato i ricercatori durante la presentazione del lavoro al congresso. Il recettore 1 di LPA (LPAR1), espresso da macrofagi e fibroblasti tra gli altri tipi di cellule, promuove l’infiammazione e la fibrosi in vari tessuti (ad esempio rene, pelle e polmoni).
Dopo una lesione tissutale (ad esempio, esposizione alla bleomicina) o durante la coagulazione del sangue, i livelli di LPA aumentano localmente per attivare LPAR1 e promuovere uno stato profibrotico. L’attivazione della proteina G (Gαi, Gαq o Gα12/13) avviene in seguito al legame dell’LPA con l’LPAR1 e questa attivazione è associata ai già citati eventi cellulari che contribuiscono alla fibrosi.
Studi preclinici suggeriscono anche che LPAR1 aumenta indirettamente la deposizione di matrice extracellulare (ECM) attraverso l’attivazione della migrazione dei fibroblasti. Inoltre, LPAR1 aumenta l’attività di attori chiave dell’infiammazione, come NF-κB e c-jun N-terminal kinase; inoltre, aumenta l’espressione di chemioattrattori e di citochine proinfiammatorie (ad esempio, interleuchina-6 (IL-6), IL-8, chemochine C-X-C motif ligand 1 (CXCL1), CXCL8, C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) e CCL3).
E’ stato ipotizzato che antagonizzare o bloccare i recettori LPA1 potrebbe avere un impatto nel trattare il danno d’organo a carico dei polmoni e la fibrosi.
In un trial clinico recente di fase II, admilparant, antagonista del recettore 1 di LPA in corso di sviluppo clinico da parte di BMS, si è dimostrato in grado di ridurre il tasso di declino della percentuale predetta di FEV1 (ppFEV1) a 26 settimane rispetto al placebo in coorti parallele di pazienti con IPF o PPF (2-3).
Lo studio aveva randomizzato, secondo uno schema 1:1:1, pazienti con IPF o PPF a trattamento con admilparant (30 mg o 60 mg) o placebo bis die per 26 settimane.
L’outcome primario dello studio era rappresentato dalla variazione dal basale dell ppFVC.
Nello studio originario, il trattamento con admilparant, rispetto al placebo, era stato in grado di ridurre in modo significativo il tasso di declino della ppFVC nell’arco di 26 settimane sia nei pazienti con IPF che con PPF, con un profilo di sicurezza accettabile.
Risultati principali
Nell’ analisi esplorativa presentata al congresso, i ricercatori hanno esaminato la variazione di alcuni biomarcatori della fibrosi polmonare dopo il trattamento con admilparant rispetto al placebo.
A 26 settimane, i pazienti con IPF trattati con admilparant hanno presentato un miglioramento significativo, rispetto al basale, dei livelli di alcuni biomarcatori rispetto a quelli del gruppo placebo. Nello specifico, i pazienti trattati con 60 o 30 mg di admilparant, rispetto al placebo, hanno mostrato un innalzamento significativo dei livelli di adiponectina (P < 0,0001 e P < 0,001, rispettivamente) e quelli trattati al dosaggio maggiore di admilparant (60 mh) hanno mostrato una riduzione delle lesioni epiteliali e della fibrosi rispetto a quelli trattati con placebo (P < 0,05).
Tra i pazienti con PPF, quelli trattati con 60 mg di admilparant hanno mostrato una riduzione significativa della periostina, della ferritina e di diversi marcatori di infiammazione.
Riassumendo
In conclusione, pur necessitando delle dovute conferme che verranno dai prossimi studi, i risultati attuali di questa analisi esplorativa suggeriscono che i biomarcatori nei pazienti con IPF e PFF possono essere utilizzati per monitorare la risposta al trattamento e la progressione della malattia in futuri trial sulle terapie per la fibrosi polmonare che valuti l’efficacia di terapie nuove e migliori, in grado di rallentare la progressione della malattia a fronte di una migliore tollerabilità.
Bibliografia
1) Maher T et al. Effects of lysophosphatidic acid receptor 1 (LPA1) antagonism on biomarkers in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) and progressive pulmonary fibrosis (PPF): data from a randomized phase 2 trial with BMS-986278; ERS 2024, Vienna
2) Corte TJ et al. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207: A2785
3) Corte TJ et al. Eur Respir J 2023; 62(Suppl 67): RCT800