Approvato in Europa erdafitinib, una monoterapia orale ad assunzione monogiornaliera per il trattamento del carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico
Approvato in Europa erdafitinib, una monoterapia orale ad assunzione monogiornaliera, sviluppata da Johnson & Johnson, per il trattamento del carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico (mUC) in pazienti adulti che presentino alterazioni genetiche del gene FGFR3 e che abbiano ricevuto in precedenza almeno una linea di terapia, tra cui un inibitore di PD-1 o PD-L1 nell’ambito del trattamento di una forma tumorale non resecabile o metastatica.
Si tratta del primo pan-inibitore dei recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) ad essere approvato in Europa per gli adulti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico che presentano alterazioni del gene FGFR3.
L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase 3 THOR che mostrano una riduzione del rischio di morte del 36%con erdafitinib rispetto alla chemioterapia.
Epidemiologia del tumore della vescica
L’Europa presenta il tasso più elevato di cancro alla vescica: nel 2022 quasi 250.000 persone hanno ricevuto una diagnosi di questo tumore, con un aumento del 10% rispetto al 2020. In Italia, in particolare, le persone che convivono con una diagnosi di cancro alla vescica sono oltre 310 mila.
Il carcinoma uroteliale è la forma più comune di cancro alla vescica, e fino al 20% dei pazienti con la forma metastatica della malattia presenta alterazioni di FGFR. La prognosi risulta particolarmente negativa per i pazienti con questo tipo di neoplasia, tanto che solo l’85% delle persone che riceve una diagnosi di tumore a uno stadio metastatico avanzato sopravvive a 5 anni.
«Il tumore della vescica è uno dei più comuni in Europa. Ad oggi, è ancora necessario trovare opzioni terapeutiche innovative per le persone che convivono con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico», ha dichiarato Yohann Loriot, dell’Institut Gustave Roussy e dell’Università di Parigi-Saclay, in Francia. «Erdafitinib è una nuova target therapy che ha dimostrato di migliorare in modo significativo sia la sopravvivenza globale sia la sopravvivenza libera da progressione di pazienti con alterazioni di FGFR3, che finora avevano a disposizione opzioni limitate».
I risultati dello studio THOR
L’approvazione europea si basa sui risultati della coorte 1 dello studio di fase 3 THOR (NCT03390504), che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di erdafitinib rispetto alla chemioterapia in 266 pazienti con tumore uroteliale localmente avanzato o metastatico, con alterazioni selezionate di FGFR, progrediti dopo uno o due trattamenti precedenti, tra cui almeno un agente anti-PD-(L)1.
Nel giugno 2023, sulla base della raccomandazione del comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza dei dati (Chmp) dell’agenzia europea di medicinali, lo studio THOR è stato interrotto in seguito ai risultati dell’analisi ad interim dell’efficacia. Conseguentemente, a tutti i pazienti originariamente assegnati al braccio della chemioterapia (docetaxel o vinflunina) è stata offerta la possibilità di fare un crossover e passare alla terapia con erdafitinib.
Al momento del cut-off dei dati, nei pazienti trattati con erdafitinib i risultati hanno mostrato una sopravvivenza globale (OS) mediana di oltre un anno, con un miglioramento significativo rispetto ai pazienti assegnati alla chemioterapia (12,1 mesi contro 7,8 mesi; hazard ratio [HR] 0,64; intervallo di confidenza [CI] al 95% 0,44-0,93; P = 0,0050).
Il trattamento con erdafitinib ha anche mostrato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia, con una mediana rispettivamente di 5,6 mesi contro 2,7 mesi (HR 0,58; IC al 95% 0,41-0,82; P = 0,0002) e un tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato rispettivamente del 35,3% contro 8,5%.
Eventi avversi gravi correlati al trattamento sono stati osservati nel 13,3% dei pazienti che hanno ricevuto erdafitinib e nel 24,1% dei pazienti sottoposti alla chemioterapia, mentre eventi avversi di grado 3 o superiore sono stati osservati rispettivamente nel 45,9% e 46,4% dei pazienti. Tra i pazienti che hanno ricevuto erdafitinib, l’8,1% ha sviluppato eventi avversi gravi correlati al trattamento che hanno richiesto l’interruzione della terapia, rispetto al 13,4% dei pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia. Solo un paziente trattato con erdafitinib ha riportato eventi avversi che hanno portato alla morte, mentre il numero sale a sei per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia.
Il disegno dello studio THOR
THOR (NCT03390504) è uno studio multicentrico di fase 3, randomizzato, in aperto, in cui si sono valutate efficacia e sicurezza di erdafitinib. Tutti i pazienti inclusi nello studio erano affetti da un carcinoma uroteliale metastatico o non resecabile, con alterazioni genetiche selezionate di FGFR e avevano mostrato una progressione della malattia durante o dopo una o due linee di trattamento precedenti.
Lo studio ha confrontato erdafitinib in due coorti: erdafitinib rispetto alla chemioterapia standard di cura (a scelta degli sperimentatori, docetaxel o vinflunina) dopo almeno una linea di trattamento, tra cui un agente anti-PD-(L)1 (coorte 1), ed erdafitinib rispetto a pembrolizumab dopo un trattamento precedente non contenente un agente anti-PD-(L)1 (coorte 2).
Lo studio comprende una fase di screening, una fase di trattamento (dalla randomizzazione fino a: progressione della malattia, tossicità intollerabile, revoca del consenso o decisione dello sperimentatore di interrompere il trattamento) e un follow-up post-trattamento (dalla fine del trattamento fino a: decesso dei partecipanti, revoca del consenso, perdita del follow-up, al completamento dello studio per la rispettiva coorte, a seconda di quale dei due eventi si verifichi per primo). È già stato attivato un periodo di estensione a lungo termine a partire dalla data di cut-off clinico dell’analisi finale di ciascuna coorte e i pazienti idonei stanno continuando a beneficiare dello studio.
L’endpoint primario dello studio è l’OS, mentre sono endpoint secondari la PFS, l’ORR, la durata della risposta (DOR), gli esiti riferiti dal paziente (PRO), la sicurezza e la farmacocinetica.
I risultati relativi alla coorte 1 sono stati presentati al congresso annuale della Società Americana di Oncologia Clinica (ASCO) del 2023, mentre i risultati della coorte 2 sono stati presentati al congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) del 2023.
Erdafitinib
Erdafitinib è un pan-inibitore dei recettori del fattore di crescita dei fibroblasti (FGFR) approvato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale non resecabile o metastatico, con alterazioni genetiche di FGFR3, che hanno ricevuto in precedenza almeno una linea di terapia con un inibitore di PD-1 o PD-L1 nell’ambito del trattamento di una forma tumorale non resecabile o metastatica.
Erdafitinib è anche in fase di valutazione nello studio di fase 1/BLC1003 (NCT05316155) in pazienti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo o muscolo-invasivo con alterazioni selezionate di FGFR, somministrato tramite un sistema di rilascio mirato intravescicale (TAR-210). Inoltre, lo studio di fase 3 MoonRISe-1 /BLC3004 (NCT06319820) sta valutando TAR-210 rispetto alla chemioterapia intravescicale a singolo agente in pazienti con carcinoma dlla vescica non muscolo-invasivo a rischio intermedio.
Oltre all’approvazione europea, nel gennaio 2024 Johnson & Johnson ha ottenuto da parte della Food and Drug Administration degli Stati Uniti l’approvazione di erdafitinib per il trattamento di pazienti adulti con tumore alla vescica localmente avanzato o metastatico con alterazioni genetiche di FGFR3, la cui malattia è progredita dopo almeno una linea di terapia sistemica precedente, sulla base dei risultati della coorte 1 dello studio di fase 3 THOR.
Il carcinoma uroteliale
Il carcinoma uroteliale ha inizio nel rivestimento più interno della vescica, l’urotelio. Quasi tutti i tumori della vescica – più del 90% – sono carcinomi uroteliali. Fino a un paziente su cinque (20%) con diagnosi di carcinoma uroteliale metastatico presenta un’alterazione del gene FGFR.
Gli FGFR sono una famiglia di recettori tirosin-chinasici che possono essere attivati da alterazioni genetiche in diverse forme tumorali. Queste alterazioni possono portare a un aumento della crescita e della sopravvivenza delle cellule tumorali. Gli FGFR svolgono un ruolo chiave in diversi processi biologici, tra cui la riparazione dei tessuti, la risposta infiammatoria e il metabolismo. Fusioni o mutazioni nel gene FGFR (possono portare allo sviluppo e alla progressione di alcuni tipi di cancro, aumentando la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali. I pazienti con carcinoma della vescica in stadio avanzato, compresi i tumori associati a mutazioni dell’FGFR, hanno una prognosi sfavorevole e per loro rimane alta la necessità di terapie innovative. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con carcinoma della vescica metastatico che si è diffuso in parti distanti del corpo è attualmente dell’8%.
Il test FGFR
Il test per rilevare la presenza di mutazioni somatiche e fusioni nei geni FGFR può identificare i pazienti con carcinoma uroteliale che possono essere idonei al trattamento con terapie mirate anti-FGFR, come erdafitinib.
L’identificazione di alterazioni di FGFR attivabili può consentire l’utilizzo di una terapia guidata da biomarcatori. Il relativo test si può eseguire utilizzando la reazione a catena della polimerasi (PCR) e le tecniche di sequenziamento di nuova generazione (NGS), come raccomandato dalle linee guida della European Society of Medical Oncology (ESMO) 2024 e della European Association of Urology (EAU) 2024. Queste linee guida raccomandano l’uso dei test molecolari/genomici precoci, idealmente al momento della diagnosi di cancro alla vescica avanzato, per poter facilitare l’identificazione del trattamento più adatto ed evitare ritardi nella somministrazione di linee di terapia successive.