Lupus: l’anticorpo bispecifico teclistamab porta a remissione una paziente con malattia refrattaria ai farmaci in uso
E’ stata recentemente pubblicata su NEJM una comunicazione breve che, se confermata da studi randomizzati, potrebbe aprire un nuovo capitolo nella storia della terapia di “reset immunitario” per le malattie autoimmuni difficili da trattare, delineando la possibile esistenza di un’alternativa all’impiego delle cellule CAR-T nelle condizioni cliniche succitate.
Stando a questa corrispondenza, teclistamab, un agente bispecifico utilizzato nel mieloma multiplo e avente come bersaglio sia la proteina CD3 che l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), sarebbe stato in grado di portare una paziente di 23 anni, affetta da lupus eritematoso sistemico (LES), che non aveva risposto ad un’ampia gamma di trattamenti convenzionali allo stato di remissione senza farmaci.
La paziente, riportano i ricercatori, era stata sottoposta ad un ciclo di iniezioni a base di teclistamab secondo una posologia a dosaggio crescente per un periodo di 5 settimane.
I biomarcatori del LES sono rapidamente scesi a livelli normali o quasi prossimi alla norma e, cosa più impressionante, “dopo il completamento del trattamento con teclistamab, è stata osservata anche una completa risoluzione delle manifestazioni mucocutanee e muscoloscheletriche legate alla malattia”, scrivono i ricercatori.
La remissione è durata fino alla fine del follow-up, che in questa analisi preliminare era di sole 16 settimane.
Razionale d’impiego di teclistamab: un’alternativa alle terapie con cellule CAR-T?
Negli ultimi due anni, i primi risultati positivi sull’impiego delle CAR-T anche nel lupus e in altre patologie autoimmuni hanno galvanizzato la comunità reumatologica, alimentando la speranza di una vera e propria guarigione dei pazienti affetti da queste condizioni cliniche.
Mentre, in oncologia, il trattamento con le cellule CAR T viene utilizzato per trattare i linfomi a cellule B, in reumatologia, l’obiettivo è quello di eliminare la sottopopolazione di cellule B che producono autoanticorpi e scatenano altri attacchi autoimmuni, ottenendo così un “reset immunitario” in cui la patologia viene eliminata alla radice. Le prime esperienze condotte su alcune decine di pazienti hanno dimostrato, finora, un’elevata efficacia, con remissioni che durano fino a 3 anni.
Il rovescio della medaglia, però, sottolineato dagli autori di questa corrispondenza, è rappresentato dal fatto che le terapie con cellule CAR-T sono ancora costose e che il loro impiego può esporre i pazienti a gravi infezioni, problemi che precludono il loro impiego diffuso.
L’attenzione dei ricercatori, allora, si è focalizzata su teclistamab e sulla sua possibilità di replicare gli stessi effetti positivi delle CAR-T: il suo meccanismo d’azione, infatti, dovrebbe stimolare “l’attivazione delle cellule T CD3-positive e la successiva distruzione delle cellule bersaglio”, in questo caso le cellule B responsabili dell’autoimmunità.
Descrizione sintetica del caso clinico
La paziente aveva una storia di 6 anni di LES e presentava una nefrite lupica attiva con anemia emolitica autoimmune, lesioni vescicolose e poliartrite, hanno spiegato i ricercatori.
Erano stati provati sei diversi farmaci convenzionali e due farmaci biologici tipicamente utilizzati nel LES senza ottenere un sollievo sostanziale.
La paziente è stata avviata a trattamento con iniezioni sottocute di teclistamab al dosaggio di 0,3 e 0,6 mg/kg; quindi a trattamento con una terza dose di 0,8 mg/kg il settimo giorno.
La dose completa di 1,5 mg/kg è stata quindi somministrata alle settimane 2 e 5.
La paziente assumeva micofenolato mofetile e prednisolone per via orale; il primo è stato interrotto prima dell’inizio di teclistamab, mentre lo steroide è stato sospeso alla settimana 6.
I titoli degli anticorpi anti-DNA a doppio filamento sono diminuiti rapidamente e sono rimasti non rilevabili fino alla 16a settimana, hanno riferito i ricercatori. Anche altri biomarcatori del LES si sono normalizzati o quasi: il rapporto proteine urinarie/creatinina, l’emoglobina nel sangue e i risultati dei test antiglobulina. Anche la conta delle cellule B periferiche è diminuita rapidamente, insieme ad “una vasta eradicazione delle plasmacellule e delle cellule B del midollo osseo”, hanno scritto i ricercatori.
Dal punto di vista clinico, i punteggi dell’indice di attività della malattia (SLE Disease Activity Index-2K) sono scesi da 20 al basale a zero alla settimana 6, dove sono rimasti fino alla fine del follow-up attuale, alla settimana 16.
Tutti questi aspetti positivi sono stati accompagnati da alcuni aspetti negativi. La paziente ha manifestato una sindrome da rilascio di citochine (CRS) di grado 2, polmonite, sinusite e ipogammaglobulinemia. La CRS è stata trattata con tocilizumab e i ricercatori hanno affermato che la carenza di gammaglobuline potrebbe giustificare un nuovo ciclo di vaccinazioni per la prevenzione delle infezioni. Questi effetti, hanno osservato, sono stati segnalati anche con teclistamab nei pazienti affetti da mieloma.
Altri effetti segnalati in quella popolazione, invece – come la neutropenia, l’anemia e la neurotossicità -, non sono comparsi nella paziente lupica.
Riassumendo
Nel complesso, al di là di alcuni aspetti critici sopra indicati che andranno approfonditi, “…la risposta nella nostra paziente – scrivono i ricercatori – è stata notevole e potrebbe posizionare gli anticorpi bispecifici diretti contro il BCMA come un futuro trattamento di largo consumo, potenzialmente con incidenze di risposta simili a quelle ottenute con le terapie con cellule CAR-T anti-CD19”.
“Ciò detto – aggiungono – per determinare l’incidenza e la durata della risposta saranno necessari nuovi studi di dimensioni numeriche congrue e qualità metodologica superiore (trial clinici), caratterizzati da un periodo di follow-up più lungo (in particolare fino alla comparsa del ripopolamento delle cellule B)”.
Bibliografia
Alexander T, et al “Teclistamab-induced remission in refractory systemic lupus erythematosus” N Eng J Med 2024; DOI: 10.1056/NEJMc2407150.
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