Degenerazione maculare: la terapia genica potrebbe presto diventare un’opzione per una delle cause più comuni di cecità negli anziani
Con le terapie geniche sviluppate da REGENXBIO e AbbVie, Adverum e altre aziende, in fase di sperimentazione intermedia o avanzata, questa classe terapeutica potrebbe presto diventare un’opzione per una delle cause più comuni di cecità negli anziani.
Mentre le terapie geniche continuano a trasformare il panorama delle cure per le malattie rare, una nuova generazione è pronta a fare un passo avanti contro una patologia altamente diffusa: la degenerazione maculare senile umida (AMD umida).
La degenerazione maculare senile è la causa più comune di perdita della vista nelle persone sopra i 60 anni. Nel 2019, circa 1,5 milioni di persone negli Stati Uniti vive con AMD umida.
Il potenziale impatto di una terapia genica in questo ambito, che coinvolge una malattia comune, è in netto contrasto con le attuali terapie geniche approvate per le malattie rare. REGENXBIO e il suo partner AbbVie stanno attualmente conducendo il “più grande programma di terapia genica mai realizzato” per il loro candidato per l’AMD umida, ha affermato Steve Pakola, Chief Medical Officer di REGENXBIO.
“La terapia genica per l’AMD umida è una situazione piuttosto unica,” ha detto Laurent Fischer, CEO di Adverum, una biotech con un candidato farmaco in fase intermedia di sviluppo. Invece di una terapia che costa milioni di dollari per poche migliaia di persone, si prevede un costo di decine di migliaia di dollari per milioni di persone.
Come funziona la terapia genica per l’AMD
Le terapie geniche attualmente approvate si concentrano sulla riparazione o sostituzione di un gene difettoso che causa la malattia. Nell’AMD umida, non esiste un gene difettoso, quindi le aziende stanno sviluppando terapie geniche per fornire un medicinale efficace direttamente all’occhio, ha spiegato Rahul Khurana, uno specialista della retina presso il Northern California Retina Vitreous Associates.
Attualmente, l’AMD umida viene trattata con terapie anti-VEGF, che bloccano le molecole che portano alla perdita di sangue o fluido sotto la retina, causando offuscamento della visione centrale. Khurana ha detto che, sebbene queste terapie siano efficaci, l’onere del trattamento continuo è problematico, con i pazienti che necessitano di iniezioni regolari di anti-VEGF. Recentemente, Khurana ha pubblicato uno studio che mostra come un paziente su sette non sia costante nella terapia.
“La terapia genica promette molto come trattamento unico o come terapia a lungo termine, per fornire farmaci in modo che i pazienti non debbano continuare a tornare per iniezioni regolari,” ha detto Khurana. “È un approccio molto creativo.”
Le terapie geniche sviluppate da Adverum, 4D Molecular Therapeutics e REGENXBIO in collaborazione con AbbVie sono in fasi cliniche intermedie o avanzate. Ciascuna prevede iniezioni per somministrare una proteina terapeutica, ma differiscono nel punto in cui queste iniezioni vengono somministrate: dietro la retina, nella parte posteriore dell’occhio, tra la sclera e la coroide vicino alla superficie esterna dell’occhio o nel fluido che riempie l’interno dell’occhio.
Iniezione subretinica
Con una sperimentazione già in corso, REGENXBIO e AbbVie sono più avanti nello sviluppo di terapie geniche per l’AMD umida. Pakola ha affermato che le aziende sono sulla buona strada per presentare domande di registrazione globale nella prima metà del 2026.
ABBV-RGXX-314 di REGENXBIO/AbbVie è un vettore AAV8 contenente un gene che codifica per un frammento di anticorpo monoclonale anti-VEGF. Dopo l’iniezione, il tessuto retinico produce la proteina terapeutica anti-VEGF per un periodo di tempo prolungato, ha spiegato Pakola.
Sebbene il follow-up per l’efficacia a lungo termine sia in corso, i partner hanno osservato un controllo stabile della malattia per oltre tre o quattro anni, con una drastica riduzione del numero di iniezioni necessarie, ha detto Pakola. Ha aggiunto che i risultati finora mostrano una riduzione dell’80% delle iniezioni richieste.
Secondo Pakola, l’AAV8 è uno dei vettori più clinicamente validati in termini di sicurezza ed efficacia. Con un ciclo di sette settimane di steroidi topici profilattici, REGENXBIO non ha riscontrato infiammazione intraoculare. Il metodo di somministrazione subretinica mantiene la terapia genica nel tessuto target, minimizzando l’esposizione fuori bersaglio e sistemica, ha spiegato.
La somministrazione subretinica è l’approccio più invasivo dei tre, poiché richiede una procedura chirurgica. La terapia viene somministrata tramite vitrectomia, una chirurgia comune per i chirurghi retinici che richiede dieci minuti o meno, ha detto Pakola.
Khurana, che è stato coinvolto nelle sperimentazioni cliniche di REGENXBIO e AbbVie, crede che i suoi pazienti che necessitano di iniezioni regolari siano “molto aperti” a un’opzione chirurgica unica, sebbene abbia notato che potrebbe essere limitata a coloro che sono abbastanza sani per un intervento ambulatoriale e disposti a essere sottoposti ad anestesia.
Iniezione sovracorodiale
I partner stanno anche sviluppando una via di somministrazione sovracoroidale per ABBV-RGX-314, attualmente in sperimentazioni di Fase II. Un ago viene inserito nello spazio sottile tra la sclera e la coroide dell’occhio per una somministrazione mirata alla retina senza intervento chirurgico. La somministrazione è compartimentata, diffondendosi ampiamente nella retina ma non nel vitreo o in altre parti dell’occhio, ha spiegato Pakola.
Iniezione intravitreale
La terza opzione di somministrazione segue l’approccio utilizzato dai trattamenti anti-VEGF attuali: l’iniezione intravitreale, nel corpo vitreo dell’occhio. Questo è l’approccio adottato da Adverum, la cui terapia genica ixoberogene soroparvovec (ixo-vec) comprende un vettore proprietario che trasporta una sequenza codificante per aflibercept, l’antagonista del VEGF-A di Regeneron. Fischer ha detto che ixo-vec favorisce la produzione del prodotto farmacologico negli occhi dei pazienti a bassi livelli per anni.
“Siamo i primi a sviluppare questo vettore che è stato modificato per poter essere somministrato nella parte anteriore dell’occhio,” ha detto Fischer, la cui somministrazione imita l’attuale standard di cura in ambulatorio. “La somministrazione intravitreale si adatta alla pratica clinica molto impegnativa che vede fino a 100 pazienti al giorno.”
Nel complesso, i dati clinici mostrano che ixo-vec ha portato a una riduzione del 90% delle iniezioni in un anno. Dopo 26 settimane, il 76% dei pazienti che ha ricevuto la dose pianificata per la Fase III era libero da iniezioni con controllo della malattia. Nei pazienti con il maggiore carico di cure—quelli che ricevevano circa dieci iniezioni all’anno—più del 50% è rimasto libero da iniezioni tre anni dopo il trattamento con ixo-vec, ha detto Fischer. Con l’uso di corticosteroidi profilattici, il 100% dei pazienti non ha avuto o ha avuto un’infiammazione minima.
“È davvero una cura funzionale, che modifica la malattia per la maggior parte dei pazienti, il che è davvero trasformativo,” ha detto Fischer. Ixo-vec passerà a studi cruciali il prossimo anno.
Nel frattempo, 4D Molecular Therapeutics (4DMT) sta sviluppando una terapia genica intravitreale chiamata 4D-150, progettata per fornire i geni sia per aflibercept sia per una molecola di RNA che sopprime l’espressione del VEGF-C. Come Adverum, 4DMT ha progettato i propri vettori innovativi e personalizzati per supportare la somministrazione intravitreale, ha detto il CEO David Kirn. I dati di Fase II dell’azienda mostrano una riduzione dell’89% del tasso di iniezioni annualizzate, con il 77% dei pazienti libero da iniezioni dopo 24 settimane, e il trattamento è stato sicuro e ben tollerato con un regime di steroidi topici profilattici.
4DMT sta attualmente lavorando con la FDA e l’EMA nell’ambito di programmi accelerati per finalizzare il disegno clinico della Fase III, con aspettative di avviare la sperimentazione nel primo trimestre del 2025, ha detto Kirn.
Un trattamento unico
Le terapie geniche sono tipicamente un trattamento unico. A causa della somministrazione tramite vettore virale, la terapia genica provoca una risposta immunitaria che impedisce una ripetizione del trattamento.
Tuttavia, l’occhio è “in parte immunologicamente privilegiato,” ha detto Fischer. Anche se la somministrazione virale creerà una risposta immunitaria in un occhio, non influirà sulla possibilità di trattare l’altro occhio, ha spiegato. Sebbene il 42% dei pazienti con AMD umida sviluppi eventualmente la malattia in entrambi gli occhi, questa spesso si manifesta mesi o addirittura anni dopo che il primo occhio è stato trattato.
Adverum prevede di arruolare partecipanti precedenti delle sperimentazioni per trattare il secondo occhio con ixo-vec. La possibilità di trattare entrambi gli occhi asincronicamente evitando una risposta immunitaria sistemica è già stata dimostrata in un primate non umano. Fischer crede che la FDA vorrà vedere dati sui pazienti trattati bilateralmente nel dossier finale per ottenere l’approvazione.
Anche REGENXBIO sta conducendo uno studio in cui i pazienti che hanno trattato un occhio in uno studio precedente possono essere arruolati per trattare l’altro occhio. Venti pazienti sono stati trattati e i risultati sono attesi nei prossimi sei mesi, ha detto Pakola.
Una terapia genica accessibile a tutti?
Mentre le terapie geniche per le malattie rare, che sostituiscono o correggono un gene difettoso, hanno costi di diversi milioni di dollari, il costo del trattamento per l’AMD umida sarà molto più basso, ha detto Pakola.
E sebbene esistano già terapie per l’AMD umida, Pakola ha notato che i pagatori sono stati ricettivi alla proposta di valore della terapia genica, perché il peso del trattamento continuo è molto alto.
Fischer ha sottolineato che Medicare spende il 13% del suo budget annuale solo per i farmaci per l’AMD, circa 5 miliardi di dollari. Se un paziente vive per anni dopo il trattamento, la terapia genica potrebbe, in definitiva, far risparmiare denaro.
“Stiamo passando da benefici incrementali a benefici veramente trasformativi con la terapia genica,” ha detto Fischer. “E penso che questo sia… il potere della medicina rigenerativa e della terapia genica.”