Presentato al congresso ERS il nuovo algoritmo di trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Ad illustrarne i punti principali del documento è stato il prof. Olivier Sitbon
Il trattamento ottimale dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) prevede una terapia di combinazione per la maggior parte dei pazienti, includendo la terapia combinata iniziale con un antagonista del recettore delle endoteline (ERA) e un inibitore di fosfodiesterasi 5 (PDE-5i) per la maggior parte dei pazienti di nuova diagnosi.
Le eccezioni includono i pazienti con IPAH/HPAH/DT-PAH (ipertensione arteriosa polmonare idiopatica/PAH ereditaria, PAH indotta da farmaco/tossina) con risposta vasodilatatrice positiva, che dovrebbero essere sottoposti inizialmente a trattamento con un calcio antagonista (CCB).
La terapia medica nei pazienti con PAH non vasoreattiva è ora una terapia che si articola attraverso 4 (e non più 3) pathway principali.
Si raccomanda una rivalutazione e una titolazione verso l’alto precoce della terapia.
Sono questi i 4 messaggi chiave provenienti dalla pubblicazione recente del nuovo algoritmo di trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (1).
La presentazione di questo nuovo algoritmo di trattamento è stata fatta nel corso di una sessione specifica del congresso ERS dal coordinatore deputato all’implementazione del documento, il prof. Olivier Sitbon (Department of Respiratory Medicine, Hôpital Bicêtre (AP-HP), Le Kremlin-Bicêtre, France), messo a punto nel corso del settimo Simposio Mondiale sull’ipertensione polmonare.
Escludendo le indicazioni relative al trattamento di alcuni sottogruppi specifici di PAH (non toccati nel corso della sua relazione al congresso), proponiamo una sintesi dei principali argomenti toccati nel corso della sua relazione, invitando alla lettura del documento originale per i dovuti approfondimenti.
Prima distinzione di trattamento dei pazienti in base alla risposta alla vasodilatazione acuta
Quando si diagnostica un paziente con PAH, soprattutto se si tratta di IPAH/HPAH/DT-PAH, occorre valutare la vasoreattività. Questa si determina in base alla valutazione della risposta di questi pazienti ai CCB.
Per definire un test di vasorettività positivo, bisogna verificare il soddisfacimento di queste due condizioni: riduzione della mPAP di almeno 10 mmHg e raggiungimento di livelli inferiori a 40 mmHg senza variazioni della gittata cardiaca o dell’indice cardiaco.
Nel nuovo algoritmo, pertanto, il primo passo da intraprendere è quello di valutare la vasoreattività sommininistrando CCB, con l’obiettivo di raggiungere uno stato di rischio basso; se questo non viene raggiunto, allora bisogna ricorrere alla terapia della PAH in base alla stratificazione del rischio (v. avanti).
Opzioni di trattamento nei pazienti non vasoreattivi: da 3 a 4 meccanismi d’azione
Per i pazienti non vasoreattivi (la maggioranza dei pazienti con PAH), si può ricorrere oggi non più a 3 ma a 4 tipologie di farmaci.
Gli antagonisti del recettore dell’endotelina-1 (ERAs; es: ambrisentan, bosentan, macitentan) bloccano il recettore dell’endotelina (ET)-1. Gli inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE-5i; es: sildenafil, tadalafil) e gli stimolatori della guanilciclasi solubile (sGC; es: riociguat) aumentano la segnalazione nel sistema dell’ossido nitrico (NO) e del GMP ciclico (cGMP), con conseguente aumento dei livelli di cGMP, mentre la prostaciclina (PGI2) e altri agenti della via prostaciclica (PPA) legano il recettore della prostaciclina (recettore IP), promuovendo la produzione di cAMP, portando alla vasodilatazione e inibendo la crescita delle cellule vascolari.
Sotatercept, infine, un nuovo agente biologico che ha come bersaglio la superfamiglia del TGFβ, agisce come una trappola di ligandi per le activine e i fattori di crescita correlati. Ciò contribuisce a riequilibrare le vie di segnalazione che promuovono e inibiscono la crescita, con molteplici effetti a valle.
Cambio di paradigma nel nuovo algoritmo di trattamento: dalla valutazione delle comorbilità a quella del rischio
I primi algoritmi di trattamento della PAH, all’inizio del nuovo millennio, si basavano sulla classe funzionale (una metrica molto soggettiva) e la disponibilità dei farmaci di allora (ERA, PDE5 e altri). Dal 2015, invece, abbiamo assistito ad un cambiamento di prospettiva, sostituendo all’utilizzo della classe funzionale la valutazione del rischio, per determinare il trattamento giusto per il paziente giusto. Inoltre, l’algoritmo di trattamento prodotto dalle ultime linee guida congiunte ESC-ERS si basava sulla separazione dei pazienti in base alle comorbilità (pazienti con o senza comorbilità CV e/o cardiopolmonari.
Nel nuovo algoritmo si è deciso di abbandonare questo approccio al trattamento basato sulla presenza di comorbilità, estendendone l’applicazione a tutti i pazienti a prescindere.
In generale, le raccomandazioni prevedono un trattamento iniziale basato sulla stratificazione come “rischio elevato o non elevato”, mentre a partire dal primo follow-up si raccomanda un approccio a “quattro livelli”, basato sulla stratificazione dei pazienti in pazienti a rischio: basso, intermedio-basso, intermedio-elevato ed elevato in base ai calcolatori di rischio-
I calcolatori più comunemente utilizzati sono quelli sviluppati dal Registry to Evaluate Early and Long-term PAH Disease Management (registro REVEAL), tra cui REVEAL 2.0 e REVEAL lite 2.0, e il calcolatore implementato congiuntamente da ESC/ERS.
Le misure prognostiche non invasive incluse in tutti i calcolatori di rischio comunemente utilizzati includono la classe funzionale, la distanza percorsa al test della deambulazione in 6 minuti (6MWD) e i livelli di BNP o NT-proBNP.
I pazienti con buoni risultati su tutte e tre le misure presentano outcome eccellenti ad 1 anno e questi risultati possono essere utilizzati come componente fondamentale nelle decisioni relative alle terapie mediche per la PAH.
Tuttavia, una rivalutazione ottimale del rischio per prendere decisioni sul trattamento richiede altre misure, tra cui l’imaging cardiaco seriale e l’emodinamica. in particolare quando si prendono in considerazione modifiche importanti del trattamento. Queste misure sono importanti per caratterizzare in modo più completo lo stato generale della malattia e perché fattori come l’età, le comorbidità, le malattie muscolo-scheletriche e altri fattori oltre alla gravità della PAH possono influenzare i risultati.
Le raccomandazioni di trattamento dell’algoritmo
Terapia iniziale basata solo su due livelli di rischio
In presenza di un rischio non elevato alla valutazione iniziale, è prevista ad oggi una sola opzione terapeutica, rappresentata dalla terapia doppia di combinazione ERA+PDE5i. A supporto di questa indicazione vi sono i dati dello studio AMBITION sull’impiego di ambrisentan e tadalafil (2), come quelli di un altro studio sull’impiego di macitentan e tadalafil (3).
Per i pazienti a rischio elevato, invece, i dati disponibili, provenienti in questo caso da registri o da studi osservazionali, depongono per il ricorso alla terapia tripla di combinazione PPA+ERA+PDE5i, che si basa sull’aggiunta alla terapia ERA+PDE5i di prostaciclina per via parenterale (4).
Ciò detto, la terapia tripla sopra indicata, oltre ad essere considerata nei pazienti a rischio elevato, potrebbe essere presa in considerazione anche nei pazienti a rischio non elevato ma con emodinamica severa e/o scarsa funzionalità del ventricolo destro.
Infine, in base all’algoritmo, si invita a rivalutare il profilo di rischio del paziente in un primo follow-up entro 3-4 mesi e, successivamente, a cadenza periodica.
Obiettivi della rivalutazione del rischio al follow-up
Il goal del trattamento nella valutazione del rischio al follow-up deve essere quello del raggiungimento di uno stato “a basso rischio”, non disgiunto dal raggiungimento di tre grandi obiettivi: classe funzionale 1 o 2, livelli di BNP o NT-proBNP nella norma, distanza percorsa al test 6MWD almeno superiore a 440 metri.
Si invita, infine, a considerare l’emodinamica nei pazienti a rischio intermedio.
La valutazione del rischio al follow-up prevede la stratificazione dei pazienti in 4 gruppi, come indicato nelle linee guida congiunte ESC-ERS sul trattamento della PAH o, in alternativa, sulla base dei punteggi REVEAL
Terapia dei pazienti a basso rischio al follow-up
La maggior parte dei pazienti a rischio basso al follow-up dovrebbe continuare la terapia iniziale con ERA+PDE5i. con l’obiettivo di mantenere un profilo di rischio ridotto.
Terapia dei pazienti a rischio basso-intermedio al follow-up
Si raccomanda nei pazienti a rischio basso-intermedio di aggiungere un PPA orale o inalatorio. A supporto di questa indicazione ci sono i dati sull’impiego di selexipag nello studio GRIPHON (5), quelli sull’impiego di treprostinil per via inalatoria nello studio TRIUMPH (6) e quelli sull’impiego di treprostinil orale nello studio FREEDOM-EV (7). In tutti i casi, il PPA è in aggiunta alla monoterapia di background.
Un’altra opzione terapeutica consiste nell’effettuare uno switch da trattamento con PDE5i a trattamento con sGC, come documentato nello studio REPLACE (8) che ha utilizzato un endpoint di miglioramento clinico multicomponente.
Terapia dei pazienti a rischio elevato-intermedio o a rischio elevato al follow-up
Nei pazienti a rischio medio-elevato o elevato al follow-up, la prima raccomandazione è quella di aggiungere un PPA per via endovenosa o sottocute, pur sapendo che la percentuale di pazienti che raggiungono lo stato di basso rischio utilizzando questa terapia add on non è così elevata (vedi studio COMPERA su terapia tripla di combinazione sequenziale endovena con treprostinil).
Quale posto per gli inibitori di signaling delle activine?
La Commissione europea ha recentemente approvato sotatercept, in combinazione con altre terapie per l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH), per il trattamento della PAH in pazienti adulti con classe funzionale (FC) da II a III dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), per migliorare la capacità di esercizio.
Sotatercept ha un meccanismo d’azione peculiare: mentre i trattamenti attuali della PAH mirano a dilatare le arterie polmonari e a ridurre la pressione sanguigna, sotatercept volge un ruolo nel ripristinare la segnalazione di BMPR-II. Il BMPR-II (Bone Morphogenetic Protein Receptor Type II), fondamentale per mantenere l’equilibrio tra segnalazione anti-proliferativa e pro-proliferativa nell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH). La disfunzione nella segnalazione di BMPR-II è associata alla patogenesi della PAH.
Sotatercept, una proteina di fusione, agisce legandosi e sequestrando alcuni ligandi della superfamiglia del TGF-β, come le activine e i fattori di differenziazione della crescita. Questa azione contribuisce a riequilibrare le vie di segnalazione, riducendo la segnalazione proliferativa mediata dal recettore dell’attivina di tipo IIA (ActRIIA) e potenziando la segnalazione antiproliferativa mediata dal BMPR-II. Questo riequilibrio può contribuire a ridurre la resistenza vascolare polmonare e a migliorare il rimodellamento vascolare nei pazienti con PAH.
L’algoritmo per il trattamento della PAH suggerisce l’aggiunta dell’inibitore del segnale dell’attivina sia nei pazienti a rischio medio-basso, sia in quelli a rischio medio-alto e, forse anche in quelli a rischio elevato, pur non essendo il trattamento di prima scelta in questo caso.
L’impiego di sotatercept nella PAH si basa sui dati del trial STELLAR, che ha valutato l’impiego del farmaco in aggiunta alla terapia di base per la PAH rispetto alla sola terapia di base (9).
Il farmaco ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della distanza percorsa al test 6MWD (+40 m rispetto al placebo), endpoint primario dello studio, e di diverse importanti misure di outcome secondario, tra cui la riduzione del rischio di morte per qualsiasi causa o di eventi di peggioramento clinico della PAH.
Alcune osservazioni, inoltre, hanno documentato un miglioramento netto della funzione ventricolare destra e una riduzione della pressione media dell’arteria polmonare.
Indicazioni al trapianto di polmone
Da ultimo, l’algoritmo prevede, tra le diverse opzioni di trattamento, anche la possibilità del ricorso al trapianto di polmone, sia al momento della diagnosi di PAH che durante il follow-up.
Nello specifico:
– Al basale, il trapianto di polmone dovrebbe essere preso in considerazione per selezionare i pazienti a rischio elevato già alla diagnosi
– Nel corso del follow-up, il ricorso all’intervento dovrebbe essere considerato nei pazienti a rischio medio-elevato o elevato già al primo follow-up.
– Inoltre, la valutazione per il ricorso al trapianto polmonare dovrebbe essere posta nei pazienti con rischio persistente medio-elevato o elevato già sottoposti a massimizzazione della terapia farmacologica
Bibliografia
1) Chin KM, Gaine SP, Gerges C, et al. Treatment algorithm for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2024; in press: 2401325 [DOI: 10.1183/13993003.01325-2024].
2) Galiè N et al. NEJM 2015; 273: 834-44
3) Grunig E et al. JACC 2024; 83: 473-484
4) Boucly A et al. Am J Respir Crit Care Med 2021; 204: 842-54
5) Sitbon O et al. NEJM 2015; 373: 2522-33
6) McLaughlin VV et al. JACC 2010; 55:1915-22
7) White RJ et al. Am J Respir Crit Care Med 2020; 201: 707-17
8) Hoeper MM et al. Lancet Respir Med 2021; 9:573.84
9) Hoeper MM et al. NEJM 2023; 388: 1478-1490