Il dolore è uno dei sintomi più gravosi nelle persone affette da cancro, e gli analgesici oppioidi sono considerati il pilastro della gestione del dolore oncologico
Il dolore è uno dei sintomi più gravosi nelle persone affette da cancro, e gli analgesici oppioidi sono considerati il pilastro della gestione del dolore oncologico. In questa revisione, pubblicata su CA: a Cancer Journal for Clinicians, gli autori hanno valutato l’efficacia e le tossicità degli analgesici oppioidi confrontandoli con placebo, altri oppioidi, analgesici non oppioidi e trattamenti non farmacologici per il dolore oncologico di fondo (dolore continuo e relativamente costante presente a riposo) e per il dolore oncologico episodico (esacerbazioni transitorie del dolore nonostante un controllo stabile e adeguato del dolore di fondo).
Oppioidi, come agiscono
Gli analgesici oppioidi agiscono sui recettori oppioidi (delta [OP1], kappa [OP2] e mu [OP3]), localizzati all’interno del sistema nervoso centrale e in diverse aree periferiche, inclusi (ma non limitati a) siti come il dotto deferente, l’articolazione del ginocchio, il cuore, il tratto gastrointestinale e il sistema immunitario.
In base alla loro azione su questi recettori, gli analgesici oppioidi si suddividono in agonisti (che interagiscono con i recettori oppioidi per produrre una massima risposta analgesica), antagonisti (che si legano ai recettori oppioidi senza produrre analgesia, ma bloccando altri agonisti dall’interazione con il recettore) e agonisti parziali (che si legano ai recettori oppioidi, producendo una risposta parziale indipendentemente dalla dose somministrata).
Gli oppioidi modulano le vie del dolore a livello presinaptico e postsinaptico per produrre i loro effetti analgesici. A livello presinaptico, bloccano i canali del calcio nei nervi afferenti nocicettivi, inibendo il rilascio di neurotrasmettitori che contribuiscono alla nocicezione (come il glutammato e la sostanza P). A livello postsinaptico, agiscono aprendo i canali del potassio, iperpolarizzando le membrane cellulari e inibendo l’attività dei potenziali d’azione (aumentando la soglia necessaria per la trasmissione nocicettiva).
Scala analgesica
La scala analgesica a tre fasi dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), sviluppata oltre 30 anni fa per il trattamento del dolore oncologico, inizia con analgesici non oppioidi, come paracetamolo o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (fase 1); progredisce verso oppioidi per il dolore lieve/moderato, tra cui codeina, idrocodone o tramadolo (fase 2); e poi verso oppioidi per il dolore moderato/severo, come morfina, metadone, fentanyl, ossicodone, buprenorfina, tapentadolo, idromorfone e ossimorfone (fase 3).
Per il sollievo del dolore di mantenimento (ad esempio, per il dolore oncologico di fondo), qualsiasi oppioide può essere considerato; tuttavia, la morfina orale (a rilascio immediato o prolungato) è il trattamento raccomandato dall’OMS, dalla Società Europea di Oncologia Medica e dalla Società Giapponese di Medicina Palliativa. La Società Americana di Oncologia Clinica, invece, non raccomanda esplicitamente la morfina come trattamento di prima linea, sostenendo che la scelta dell’oppioide dipenda da fattori farmacocinetici, costi, tollerabilità, via di somministrazione e praticità per il paziente.
Uso degli oppioidi: prove a supporto
Lo scopo di questa revisione completa della letteratura è stato quello di esaminare le evidenze sull’efficacia e le tossicità degli analgesici oppioidi nel trattamento del dolore oncologico nocicettivo di fondo o episodico, confrontandoli con altre terapie, tra cui cannabinoidi, paracetamolo, FANS, anticonvulsivanti e antidepressivi. La revisione esplora inoltre le prove sugli effetti immunomodulatori degli analgesici oppioidi e le implicazioni del loro utilizzo nei pazienti oncologici.
Per conoscere approfonditamente tutti gli studi presi in considerazione e il dettaglio dei vari farmaci rimandiamo all’articolo originale come da link riportato in fondo. Noi abbiamo sintetizzato i concetti fondamentali che emergono da questa analisi.
Gli oppioidi sono comunemente utilizzati per la gestione del dolore oncologico, ma sorprendentemente mancano prove sufficienti da studi controllati con placebo a sostegno di questa pratica.
Per alcuni degli oppioidi più usati, come morfina, metadone, buprenorfina e tramadolo, non esistono o sono scarsi i trial clinici controllati con placebo. Un’eccezione è il tapentadolo, che ha dimostrato un’efficacia superiore al placebo in uno studio, sebbene l’entità del beneficio non sia stata chiaramente definita.
Gli autori hanno riscontrato una scarsità di studi controllati con placebo per il dolore oncologico di fondo, sebbene tapentadolo o codeina possano risultare più efficaci rispetto al placebo (prove di moderata a bassa certezza).
La prescrizione di oppioidi per il dolore oncologico è pratica consolidata da secoli, ma la valutazione della loro efficacia è complicata, soprattutto nei pazienti in cure palliative. Gli studi spesso non distinguono tra i diversi tipi di dolore oncologico né tra le fasi della malattia. Di conseguenza, le linee guida internazionali non differenziano chiaramente tra il trattamento del dolore cronico da cancro e il dolore nei pazienti terminali. Tuttavia, è necessario un approccio diverso per il dolore cronico rispetto a quello alla fine della vita, dato che la comprensione del dolore e delle terapie è cambiata nel tempo.
Esistono preoccupazioni crescenti riguardo agli effetti immunosoppressivi degli oppioidi, in particolare della morfina, ma mancano studi definitivi. Per il futuro, sono necessarie ricerche ben progettate per chiarire l’efficacia e i limiti degli oppioidi, soprattutto per evitare l’uso prolungato che può portare a tolleranza, iperalgesia e dipendenza.
Gli FANS come l’aspirina, il piroxicam e il diclofenac potrebbero essere efficaci quanto gli oppioidi per il dolore oncologico moderato-severo, e potrebbero rappresentare valide alternative agli oppioidi in determinate situazioni. Tuttavia, sono necessari nuovi studi clinici su larga scala per confermare questi risultati.
Infine, l’uso di cannabinoidi per il dolore oncologico rimane controverso, con prove limitate a supporto del loro impiego in combinazione con oppioidi. Sono richiesti ulteriori studi comparativi di alta qualità.
Per il dolore oncologico episodico, le preparazioni di fentanyl somministrate per via transmucosale, buccale, sublinguale o intranasale sono risultate più efficaci rispetto al placebo, ma erano più frequentemente associate a tossicità, tra cui costipazione e nausea.
Nonostante la morfina sia raccomandata a livello mondiale per il trattamento del dolore oncologico, non è risultata generalmente superiore agli altri oppioidi, né ha mostrato un profilo di tossicità più favorevole. Tuttavia, l’interpretazione dei risultati degli studi è stata complicata dall’eterogeneità delle popolazioni di pazienti esaminate.
Considerando la qualità e la quantità limitata delle ricerche, è necessario rivedere l’utilità clinica degli oppioidi nelle persone con dolore oncologico, in particolare in coloro che non si trovano nella fase terminale della malattia, e approfondire gli effetti degli oppioidi sulla funzione del sistema immunitario e sulla qualità della vita in questi individui.
Gli autori hanno anche approfondito i fattori che influenzano la variabilità della risposta agli oppioidi e il loro utilizzo clinico, come la farmacogenomica e le considerazioni sul dosaggio, specialmente nei pazienti con compromissione renale o epatica. Vengono inoltre presentate le principali raccomandazioni delle linee guida per la gestione del dolore oncologico negli adulti, la prevalenza del dolore da cancro e dell’uso di oppioidi per trattarlo, i fattori di rischio per la resistenza agli oppioidi, l’efficacia dei farmaci non oppioidi come trattamenti aggiuntivi e le strategie per mitigare le tossicità indotte dagli oppioidi nei pazienti con dolore oncologico.
Infine, questa revisione evidenzia le lacune nella ricerca attuale e discute le direzioni specifiche per le future ricerche, al fine di ottimizzare globalmente la gestione del dolore oncologico.
Christina Abdel Shaheed et al., Opioid analgesics for nociceptive cancer pain: A comprehensive review CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):286-313.
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