Le terapie a base di microbiota fecale stanno diventando sempre più comuni nella gestione delle infezioni da Clostridioides difficile
Le terapie a base di microbiota fecale stanno diventando sempre più comuni nella gestione delle infezioni da Clostridioides difficile (CDI). Quando vanno utilizzate queste terapie? Se lo sono chiesto dell’American Society of Microbiology cercando di dare delle risposte in base anche alle raccomandazioni inserite nelle nuove lineeguida americane.
La pratica di trasferire feci da un donatore a un ricevente per scopi terapeutici risale alla Cina del IV secolo, dove la “zuppa gialla” (una sospensione fecale umana) veniva usata per trattare pazienti affetti da diarrea grave e intossicazione alimentare.
La prima terapia moderna a base di microbiota fecale (FMT) risale al 1958, quando clisteri fecali furono usati per curare quattro pazienti con colite pseudomembranosa, probabilmente causata da CD.
La minaccia di questa infezione e il suo impatto sui sistemi sanitari divennero più evidenti negli anni 2000, quando i tassi di malattia recidivante aumentarono. Questo mise in luce l’utilità dell’ FMT, e il primo studio clinico randomizzato del 2013 di van Nood e colleghi dimostrò che l’infusione di feci da donatore in pazienti con CDI ricorrente aveva un tasso di guarigione del 94% rispetto a quelli trattati solo con vancomicina (31%).
Oggi, l’esposizione agli antibiotici rimane uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di CDI. Gli antibiotici causano una disbiosi del microbioma intestinale, con la perdita di microbiota necessari per inibire la crescita di CD.
Fidaxomicina e vancomicina orale sono i pilastri del trattamento per CDI, ma l’FMT si è dimostrato un’alternativa sicura ed efficace per i pazienti con due o più recidive, con tassi di guarigione che vanno dal 70% al 90%.
L’American Gastroenterological Association (AGA) ha pubblicato quest’anno la prima linea guida comprensiva sull’uso dell’ FMT per le malattie gastrointestinali.
Quando considerare l’FMT
Le linee guida dell’AGA includono sette raccomandazioni, tutte condizionali con bassa certezza delle prove. La prima suggerisce l’uso della FMT negli adulti immunocompetenti con CDI ricorrente dopo la seconda recidiva (cioè terzo episodio) successiva alla terapia antibiotica standard con fidaxomicina o vancomicina. Pazienti che potrebbero beneficiare di un trattamento preventivo anticipato includono quelli che si sono ripresi da CDI gravi o fulminanti o che sono più refrattari al trattamento standard.
L’FMT convenzionale può essere usato anche in pazienti immunosoppressi lievi o moderati con CDI ricorrente. Tuttavia, i pazienti gravemente immunosoppressi, come quelli che ricevono terapie citotossiche per tumori solidi o del sangue, sono esclusi.
Le linee guida negli Stati Uniti e in Europa raccomandano la FMT convenzionale nei pazienti immunocompetenti con due o più recidive. Tuttavia, la FMT convenzionale rimane una sfida regolatoria e affronta ostacoli sia nella pratica clinica che nella ricerca, poiché è considerata un farmaco biologico in alcuni paesi.
Come viene somministrato
Oggi, la FMT è spesso riservata a persone con infezioni ricorrenti da CDI che hanno fallito due cicli di trattamento antibiotico o che presentano una malattia grave. La procedura è generalmente considerata sicura, e la maggior parte degli effetti collaterali sono transitori e localizzati all’intestino (es. gonfiore, stitichezza, ecc.). Il tasso di guarigione della FMT per CDI ricorrente si aggira intorno all’80-90% (anche se l’analisi dei trial clinici più rigorosi e controllati suggerisce che potrebbe essere più vicina al 70%). Fortunatamente, oggi la FMT non viene somministrata ai pazienti sotto forma di zuppa, e i clisteri non sono l’unica via di somministrazione. La FMT può essere somministrata anche tramite colonscopia e, a volte, con un sondino nasogastrico (un tubo che passa attraverso il naso e arriva nello stomaco). Il materiale fecale del donatore può anche essere incapsulato in pillole da assumere per via orale. Indipendentemente dalla modalità di somministrazione, le feci dei donatori vengono sottoposte a un accurato screening per vari patogeni, tra cui lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina, l’Enterococcus resistente alla vancomicina, l’HIV e altri.
Le feci per le FMT vengono a volte ottenute da banche delle feci, la più grande delle quali è OpenBiome, un’organizzazione non profit che raccoglie, esamina e conserva feci da donatori sani. I medici possono ordinare materiale fecale da OpenBiome (o altre banche) per somministrarlo ai pazienti. Per molti anni non c’erano prodotti commerciali sul mercato, fino ad ora.
Prodotti a base di FMT
Nel 2022, la FDA ha approvato RBX2660 il primo prodotto commerciale a base di FMT per somministrazione rettale e nel 2023, la FDA ha approvato SER-109 il primo prodotto orale di FMT, contenente solo spore batteriche derivate da donatori, efficace nel ridurre le recidive di CDI.
Come per le sospensioni fecali standard della FMT, la composizione precisa dei microbi in RBX2660 non è definita. Tuttavia, il prodotto garantisce una concentrazione minima di alcuni batteri, come i Bacteroides, che fanno parte del microbiota “normale” e aiutano a contrastare la colonizzazione da CD. In uno studio di fase 3, RBX2660 si è dimostrato significativamente più efficace nel prevenire le recidive di CDI rispetto al placebo (70,6% di successo contro 57,5%).
A differenza di RBX2660 e di altre preparazioni fecali, che contengono un miscuglio di microbi, SER-109 contiene solo spore di batteri Firmicutes derivate da donatori, uno dei principali phyla del microbiota. La deplezione di questi batteri (ad esempio, a causa di trattamenti antibiotici) può creare un ambiente metabolico che favorisce la recidiva di CDI. Si ipotizza che il ripristino di questi batteri tramite SER-109 possa ristabilire la resistenza alla colonizzazione del patogeno. In effetti, nei pazienti con 3 o più episodi di CDI in un anno, SER-109 ha portato a un tasso di recidiva più basso dopo 8 settimane rispetto al trattamento con placebo (12,4% contro 39,8%, rispettivamente).
Il futuro dell’FMT
Sebbene inizialmente fosse una terapia di ultima istanza, l FMT è ora considerato un trattamento standard per CDI ricorrenti. Il meccanismo preciso dell’FMT rimane poco chiaro, ma i prodotti commerciali potrebbero essere più sicuri grazie alla produzione standardizzata.
L’FMT ha il potenziale per evolversi ulteriormente, ma permangono preoccupazioni legate alla trasmissione di patogeni non rilevati. Tuttavia, le linee guida dell’AGA offrono indicazioni più chiare sull’uso dell’FMT per prevenire recidive in popolazioni selezionate di pazienti.
Barron M. Fecal microbiota transplants (FMT): Past, present and future. American Society of Microbiology.
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Dimitri M Drekonja et al., A randomized controlled trial of efficacy and safety of Fecal Microbiota Transplant for preventing recurrent Clostridioides difficile infection. Clinical Infectious Diseases, ciae467, https://doi.org/10.1093/cid/ciae467
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