Mieloma multiplo: con le CAR-T cilta-cel in seconda linea rischio di morte quasi dimezzato rispetto alle triplette standard
Una singola infusione delle cellule CAR-T ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) è in grado di prolungare in modo significativo la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario alla lenalidomide che hanno ricevuto almeno una precedente linea di terapia, comprendente un inibitore del proteasoma (PI). Lo dimostrano i risultati a lungo termine dello studio di fase 3 CARTITUDE-4, presentati in una sessione orale fra i Late Breaking Abstracts al meeting annuale dell’International Myeloma Society (IMS), tenutosi pochi giorni fa a Rio de Janeiro (Abstract #OA-65).
In particolare, il trattamento con cilta-cel ha mostrato di ridurre del 45% il rischio di morte rispetto alle due triplette standard di pomalidomide-bortezomib-desametasone (PVd) e daratumumab-pomalidomide-desametasone (DPd).
Grazie a questo risultato, cilta-cel è ora la prima terapia cellulare dimostratasi in grado di migliorare l’OS rispetto alle terapie standard per i pazienti con mieloma multiplo refrattari alla lenalidomide, già come trattamento di seconda linea.
«I dati di follow-up a 3 anni dello studio di fase 3 CARTITUDE-4 mostrano un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante nelle misure di sopravvivenza globale e qualità della vita con cilta-cel rispetto alle terapie standard, risultati significativi che hanno il potenziale di trasformare il panorama del trattamento del mieloma multiplo», ha affermato Binod Dhakal, professore associato di medicina presso il Medical College of Wisconsin di Milwaukee, autore dello studio. «Questi risultati si aggiungono alla crescente mole di dati che rafforzano il ruolo promettente di una singola infusione di cilta-cel, la quale, oltre a fornire un significativo beneficio di sopravvivenza globale, offre anche ai pazienti l’opportunità di un periodo libero dal trattamento anti-mieloma, già a partire dalla seconda linea».
Lo studio CARTITUDE-4
CARTITUDE-4 (NCT04181827) è uno studio multicentrico internazionale di fase 3, randomizzato, in aperto, il primo ad aver valutato l’efficacia e la sicurezza di cilta-cel rispetto alle due triplette standard PVd o DPd in oltre 400 pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante/refrattario alla lenalidomide, già trattati in precedenza con da una a tre linee di terapia, comprendenti un PI e un agente immunomodulatore (IMiD).
I partecipanti sono stati assegnati secondo un rapporto 1:1 alla leucaferesi, una terapia ponte e una linfodeplezione con fludarabina e ciclofosfamide, seguita dall’infusione di cilta-cel (208 pazienti) oppure al trattamento con una delle due triplette standard (211 pazienti).
L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo intercorso fra la data di randomizzazione e la data della prima progressione della malattia documentata, sulla base dei criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG), o il decesso per qualsiasi causa. L’OS era un evento secondario chiave dello studio.
A 30 mesi, oltre tre quarti dei pazienti trattati con cilta-cel ancora vivi
Con un follow-up mediano di quasi 3 anni (34 mesi), la mediana OS non è stata raggiunta (NR) né nel braccio trattato con cilta-cel né in quello trattato con le terapie standard, ma gli sperimentatori hanno calcolato che il trattamento con le CAR-T ha ridotto in modo significativo, del 45%, il rischio di morte rispetto alle terapie standard (HR 0,55; IC al 95% 0,39-0,79; P = 0,0009).
Inoltre, i tassi di OS a 30 mesi sono risultati del 76% nel braccio cilta-cel contro 64% nel braccio di confronto. Questi dati mostrano che cilta-cel ha esteso significativamente l’OS rispetto alle terapie standard, dimostrando di produrre risposte clinicamente significative già dopo la prima ricaduta.
La mediana di PFS è non è stata raggiunta nel braccio trattato con cilta-cel (IC al 95% 34,50 mesi-NE), mentre è risultata di 11,79 mesi (IC al 95% 9,66-14,00) nel braccio trattato con le terapie standard.
Risposte profonde e mantenute nel tempo con cilta-cel
Nei pazienti trattati con cilta-cel si sono osservate risposte profonde e durature. In particolare, il tasso di risposta obiettiva (ORR) è risultato dell’85%, con un tasso di risposta completa o migliore del 77%.
Inoltre, nel braccio trattato con le CAR-T il tasso di negatività della malattia residua minima (MRD) è risultato del 62%, quando l’MRD è stata misurata con una sensibilità pari a 10-5, e del 57%, quando è stata misurata con una sensibilità pari a 10-6, mentre nel braccio assegnato alle triplette standard i tassi corrispondenti sono risultati molto più bassi, indice di risposte meno profonde, e pari rispettivamente al 18,5% e 9%.
Al momento dell’analisi dei dati, la mediana della durata della risposta non era stata ancora raggiunta nel braccio trattato con cilta-cel, mentre è risultata di 18,69 mesi in quello di confronto. Inoltre, la mediana del tempo di peggioramento dei sintomi, misurato con il Multiple Myeloma Symptom and Impact Questionnaire (MySlm-Q), non era stata raggiunta con cilta-cel, mentre è risultata di 34,33 mesi con le terapie standard (HR 0,38; IC al 95% 0,24-0,61; P < 0,0001).
Profilo di sicurezza di cilta-cel confermato
Il profilo di sicurezza di cilta-cel risultato coerente con quanto già emerso negli studi precedenti.
Nell’analisi di sicurezza, il 97% dei pazienti in entrambi i bracci ha manifestato eventi avversi di grado 3/4 emergenti dal trattamento (TEAE), il più comune dei quali è risultato la citopenia. Infezioni emergenti dal trattamento si sono sviluppate nel 64% dei pazienti trattati con cilta-cel e nel 76% di quelli assegnati alle terapie standard, di cui rispettivamente il 28% e il 30% classificate come di grado 3/4.
Nel braccio cilta-cel, sette pazienti hanno sviluppato seconde neoplasie maligne primarie ematologiche, 50 sono deceduti e, di questi pazienti, 21 a causa della progressione della malattia, mentre nel braccio di confronto un paziente ha avuto una seconda neoplasia maligna primaria ematologica e 82 sono deceduti, di cui 51 a causa della progressione della malattia.
Prima terapia cellulare approvata come seconda linea
«Cilta-cel è la prima terapia cellulare approvata per il trattamento di persone affette da mieloma multiplo già in seconda linea, e ora anche la prima terapia cellulare ad aver dimostrato di migliorare la sopravvivenza complessiva e a dimostrare risultati migliori in termini di qualità della vita dei pazienti rispetto alle terapie standard per i pazienti con mieloma multiplo refrattario alla lenalidomide», ha affermato Jordan Schecter, Vice President, Disease Area Leader, Multiple Myeloma, Innovative Medicine, di Johnson & Johnson.
Nell’aprile 2024, la Commissione europea ha approvato un’estensione dell’indicazione di cilta-cel, autorizzando queste CAR-T per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, tra cui un iMiD e un PI, andati in progressione durante o dopo l’ultima terapia e risultati refrattari alla lenalidomide.