In una review sono state esaminate le conoscenze attuali sui meccanismi della carcinogenesi indotta dall’Epatite C
L’infezione cronica da virus dell’epatite C (HCV) è una delle principali cause di fibrosi epatica e cirrosi, con un rischio associato di sviluppo di carcinoma epatocellulare (HCC). Sebbene siano disponibili antivirali ad azione diretta (DAA) altamente efficaci, l’incidenza, la morbilità e la mortalità dell’HCC associato all’HCV restano elevate. In una review recentemente pubblicata su Current Opinion in Virology sono state esaminate le conoscenze attuali sui meccanismi della carcinogenesi indotta dall’HCV, con particolare attenzione ai processi che continuano anche dopo la clearance virale, e sono state delineate le implicazioni per la sorveglianza dei pazienti dopo il trattamento con DAA.
L’epatite C (HCV) è un virus a RNA che persiste in circa l’80% delle persone infette, causando epatite cronica (CHC) con alto rischio di fibrosi, cirrosi e carcinoma epatocellulare (HCC). Nonostante l’efficacia dei nuovi antivirali ad azione diretta (DAA), nel 2020 circa 57 milioni di persone erano ancora infette, rendendo difficile l’obiettivo dell’OMS di eliminare l’HCV come minaccia entro il 2030. Circa il 4% dei pazienti con cirrosi da HCV sviluppa HCC ogni anno, una delle forme di cancro più letali.
L’HCV aumenta significativamente il rischio di HCC rispetto ad altre cause, e può svilupparsi anche in assenza di cirrosi. A differenza di altri virus oncogenici, l’HCV non si integra nel genoma dell’ospite, ma provoca il cancro attraverso meccanismi indiretti, come infiammazione cronica e riprogrammazione metabolica ed epigenetica. La terapia con DAA offre ora l’opportunità di studiare questi processi post-infezione, anche se i pazienti rimangono a rischio di sviluppare HCC anche dopo la clearance del virus.
Infiammazione Cronica e Danno Genomico
L’infezione cronica da HCV porta alla continua rigenerazione degli epatociti, aumentando il rischio di mutazioni. La produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) da parte delle cellule immunitarie e degli epatociti infetti aggrava questo rischio. Sebbene l’HCV interferisca direttamente con il metabolismo cellulare, il suo ruolo nell’induzione di ROS e nel danno ossidativo non è ancora completamente chiarito. Le mutazioni più comuni nell’HCC da HCV coinvolgono il promotore della telomerasi e la β-catenina, che può essere attivata dall’HCV anche dopo la clearance virale. Si ipotizza che queste alterazioni epigenetiche contribuiscano al rischio di HCC post raggiungimento della risposta virologica sostenuta (SVR).
Impatto Metabolico
L’HCV influenza profondamente il metabolismo lipidico e del glucosio. Esso induce steatosi e resistenza all’insulina, creando un ambiente favorevole alla proliferazione e tumorigenesi epatica. La persistenza della steatosi dopo SVR è un predittore di esiti negativi, mentre l’iperinsulinemia e la lipotossicità promuovono ulteriormente la progressione della malattia.
Soppressione Immunitaria
L’HCV provoca l’esaurimento delle cellule T e la soppressione della risposta immunitaria, facilitando lo sviluppo di HCC. Sebbene il livello di infiltrazione immunitaria nell’HCC associato all’HCV non sembri differire molto da altre eziologie, alcune ricerche indicano un’infiltrazione di cellule T esauste. Anche dopo l’eliminazione del virus, alcuni effetti immunosoppressivi dell’HCV possono persistere, contribuendo al rischio di sviluppo tumorale.
Fibrosi e Cirrosi
L’infiammazione cronica indotta dall’HCV porta allo sviluppo di fibrosi e cirrosi, fattori di rischio chiave per l’HCC. L’HCV può promuovere direttamente la fibrosi attraverso la segnalazione β-catenina e TGF-β, che stimolano la fibrogenesi e, successivamente, il cancro.
Effetti Epigenetici
L’HCV altera l’epigenetica delle cellule epatiche, con conseguenze sulla regolazione genica che persistono anche dopo l’eliminazione virale. La riprogrammazione epigenetica, inclusa la metilazione del DNA e la modificazione degli istoni, contribuisce al rischio di HCC post-SVR. Alcuni loci rilevanti per il cancro, come il soppressore tumorale p16INK4A, vengono frequentemente silenziati nei pazienti con HCV, favorendo un ambiente pro-tumorigenico persistente.
Implicazioni Cliniche e Prospettive Future
Nonostante i DAA abbiano migliorato notevolmente la prognosi dei pazienti con HCV, il rischio di sviluppare HCC persiste, soprattutto nei pazienti con fibrosi avanzata. Le linee guida raccomandano la sorveglianza per l’HCC nei pazienti con cirrosi o fibrosi avanzata. Sono necessarie ulteriori ricerche per sviluppare biomarcatori affidabili che possano identificare precocemente i pazienti a rischio di progressione della malattia.
Modelli predittivi, come il modello SMART basato su parametri clinici, possono aiutare nella sorveglianza personalizzata dell’HCC dopo raggiungimento della SVR. Approcci terapeutici per correggere le cicatrici metaboliche, epigenetiche e fibrotiche post-SVR, come l’uso della metformina e delle statine, potrebbero offrire nuove opportunità per ridurre il rischio di HCC. Infine, lo studio dei meccanismi molecolari che collegano l’HCV al cancro potrebbe fornire un modello utile per comprendere altre cause di tumori epatici.
Felix Fiehn et al., Hepatitis C virus and hepatocellular carcinoma: carcinogenesis in the era of direct-acting antivirals Curr Opin Virol. 2024 Aug:67:101423.
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