Trastuzumab deruxtecan efficace per il tumore al seno e metastasi cerebrali


Tumore al seno HER2-positivo: con trastuzumab deruxtecan attività clinica consistente anche nelle pazienti con metastasi cerebrali

Nessun aumento di rischio per le donne che hanno avuto un tumore al seno con mutazione del gene BRCA 1 e 2 e vogliono affrontare la gravidanza

Il coniugato anticorpo-farmaco (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) è in grado di esercitare un’attività clinica consistente, anche a livello intracranico, e durevole nelle pazienti con tumore della mammella metastatico HER2-positivo (HER2+) che presentano metastasi cerebrali, sia stabili sia attive. Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3b/4 DESTINY-Breast12, presentati in una sessione orale fra i Late Breaking Abstracts al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Barcellona, e pubblicati in contemporanea sul Nature Medicine.

Nelle 263 pazienti che avevano metastasi cerebrali al basale, il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS, l’endpoint primario in questa coorte), a 12 mesi è risultato del 61,6% (IC al 95% 54,9%-67,6%) e la mediana di PFS è risultata di 17,3 mesi (IC al 95% 13,7-22,1). In queste pazienti, inoltre, la PFS a livello del sistema nervoso centrale (PFS intracranica, o PFS CNS) è risultata del 58,9% (IC al 95% 51,9%-65,3%).

I risultati sono apparsi coerenti nelle pazienti con metastasi cerebrali stabili e in quelle con metastasi cerebrali attive, con un tasso di PFS a 12 mesi rispettivamente del 62,9% (IC al 95% 54,0%-70,5%) e 59,6% (IC al 95% 54,0%-70,5%), e un tasso di PFS intracranica a 12 mesi rispettivamente del 57,8% (IC al 95% 48,2%-66,1%) e 60,1% (IC al 95% 49,2%-69,4%)

Nelle 241 pazienti senza metastasi cerebrali al basale, il tasso di risposta obiettiva (ORR, l’endpoint primario in questa coorte) è risultato del 62,7% (IC al 95% 56,5%-68,8%) con 23 risposte complete (9,5%) e 128 risposte parziali (53,1%). Questi valori di ORR sono risultati in linea con quelli osservati in altri trial in cui si è valutato trastuzumab deruxtecan nello stesso setting.

Pazienti con metastasi cerebrali adeguatamente rappresentate nello studio DESTINY-Breast12
Nel settembre 2023 l’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) ha approvato la rimborsabilità di trastuzumab deruxtecan per i pazienti con carcinoma mammario HER2+ non resecabile o metastatico, già trattati con uno o più regimi precedenti a base di agenti anti-HER2 (quindi dalla seconda linea in avanti). L’approvazione si è basata sui risultati dello studio DESTINY-Breast03 (NCT03529110).

In questo studio registrativo, tuttavia, il sottogruppo di pazienti con metastasi cerebrali era di dimensioni limitate. A differenza di questo trial, e di altri piccoli studi che pure avevano fornito dati preliminari promettenti sull’attività intracranica di trastuzumab deruxtecan in queste pazienti, con tassi di risposta intracranica compresi fra il 44% e il 73%, nello studio DESTINY-Breast12 le pazienti con metastasi cerebrali erano adeguatamente rappresentate. «È un aspetto molto importante, perché spesso le pazienti con metastasi al cervello sono escluse dagli studi registrativi o sono arruolate in numeri molto bassi. Ma, nella malattia HER2 positiva, una percentuale significativa di pazienti, fino al 50%, può sviluppare metastasi cerebrali. Pertanto, è cruciale disporre di studi prospettici, disegnati per persone con queste caratteristiche, molto difficili da gestire».
Lo studio DESTINY-Breast12 risponde a questa necessità, in quanto è il più vasto studio prospettico condotto finora su trastuzumab deruxtecan in questa popolazione di pazienti.

Lo studio DESTINY-Breast12
DESTINY-Breast12 (NCT04739761) è un trial multicentrico internazionale di fase 3b/4, in aperto, a due coorti, non comparativo, disegnato per valutare efficacia e sicurezza di trastuzumab deruxtecan in pazienti con tumore della mammella HER2+ in stadio avanzato/metastatico, già trattato in precedenza, con o senza metastasi cerebrali al basale. Le partecipanti, 504, arruolate in numerosi centri in Europa (di cui sette italiani), Asia, America del Nord e Oceania, avevano effettuato al massimo due linee di trattamento nel setting metastatico, non comprendenti tucatinib, ed erano andate incontro a una progressione di malattia con precedenti regimi anti-HER2. Inoltre, per essere arruolate, dovevano avere almeno 18 anni, un performance status ECOG pari a 0 o 1 e non avere metastasi leptomeningee note o sospette.

Le pazienti con metastasi cerebrali al basale sono state ulteriormente divise in due coorti: con metastasi cerebrali stabili, precedentemente trattate, e con metastasi cerebrali attive, non trattate oppure trattate in precedenza e in progressione, ma non richiedenti una terapia locale immediata.

In tutte le coorti, le partecipanti sono state trattate con trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane.

Nella coorte con metastasi cerebrali al basale, oltre alla PFS, che fungeva da endpoint primario, altri endpoint includevano la PFS intracranica, la sopravvivenza globale (OS), l’ORR, l’ORR a livello dell’SNC, la sicurezza e la tollerabilità. Nella coorte senza metastasi cerebrali, invece, oltre all’ORR, che era l’endpoint primario, altri endpoint includevano l’OS, la sicurezza e la tollerabilità.

PFS a 12 mesi leggermente superiore nelle donne con metastasi cerebrali già trattate
Delle 263 pazienti con metastasi cerebrali al basale, 157 avevano metastasi stabili e 106 metastasi attive; di quelle con metastasi attive, 39 non erano state trattate in precedenza e 67 erano state precedentemente trattati e in progressione. In questa corte, si è osservato un tasso di PFS a 12 mesi leggermente inferiore nelle pazienti non trattate in precedenza rispetto a quelle con malattia trattata in precedenza: 47% (IC al 95% 29,6%-62,7%) contro 66,7% (IC al 95% 53,4%-76,9%).

Sempre nella coorte con metastasi cerebrali al basale, il 55,1% ha interrotto il trattamento con trastuzumab deruxtecan e il motivo più comune dell’interruzione è stato la progressione della malattia (30,8%). La durata mediana del follow-up è stata di 15,4 mesi (range: 0,1-30,0) e il 44,9% delle pazienti era ancora in trattamento al momento del cut-off dei dati.

Delle 241 pazienti senza metastasi cerebrali al basale, il 60,6% ha interrotto il trattamento con l’ADC e il motivo più comune dell’interruzione è stato anche in questo caso la progressione della malattia (35,7%). La durata mediana del follow-up in questa coorte è stata di 16,1 mesi (range: 0,8-28,4) e il 39,4% delle pazienti era ancora in trattamento al momento del cut-off dei dati.

Risposte consistenti anche nelle pazienti con metastasi cerebrali
Trastuzumab deruxtecan ha dimostrato di produrre risposte sostanziali anche nelle pazienti con metastasi cerebrali al basale, sia in quelle con metastasi attive, sia in quelle con metastasi stabili.

Infatti, l’ORR confermato è risultato del 51,7% (IC al 95% 45,7%-57,8%) nell’intera popolazione di pazienti con metastasi cerebrali al basale, 49,7% (IC al 95% 41,9%-57,5%) in quelle con metastasi cerebrali stabili e 54,7% (IC al 95% 45,2%-64,2%) in quelle con metastasi cerebrali attive.

Quando l’analisi è stata limitata alle pazienti con malattia misurabile al basale, un’analisi post-hoc, l’ORR è risultato del 64,1% (IC al 95% 57,5%-70,8%) nell’intero gruppo con metastasi cerebrali al basale (198 pazienti), 67% (IC al 95% 58,1%-75,8%) nelle pazienti con metastasi cerebrali stabili (109) e 60,7% (IC al 95% 50,5%-70,8%) in quelle con metastasi cerebrali quelle attive (89).

Complessivamente, 138 pazienti avevano una malattia nel SNC misurabile al basale. In questo gruppo, l’ORR a livello intracranico confermato è risultato del 71,7% (IC al 95% 64,2%-79,3%). Nelle 77 pazienti con metastasi cerebrali stabili, l’ORR a livello intracranico confermato è risultato del 79,2% (IC al 95% 70,2%-88,3%) e nelle 61 con metastasi attive del 62,3% (IC al 95% 50,1%-74,5%). Inoltre, nel sottogruppo con metastasi cerebrali attive, l’ORR a livello intracranico confermato è risultato dell’82,6% (IC al 95% 67,1%-98,1%) nelle 23 pazienti con metastasi non trattate e del 50% (IC al 95% 34,1%-65,9%) nelle 38 pazienti con metastasi precedentemente trattate e in progressione.

«Un elemento importantissimo dello studio DESTINY-Breast12 è stato proprio la conferma e la convalida del potere di debulking del trastuzumab deruxtecan a livello intracranico nelle pazienti con metastasi cerebrali misurabili al basale, con un ORR intracranico superiore al 70%, ma il dato più eclatante si è osservato nelle pazienti con metastasi cerebrali attive, non trattate, nelle quali l’ORR intracranico ha superato addirittura l’82%. Sono risultati assolutamente senza precedenti», ha commentato Caputo.

Sopravvivenza a 12 mesi superiore al 90%
L’OS mediana non è stata raggiunta in nessuna coorte, perché i dati non sono ancora sufficientemente maturi. Tuttavia, nell’analisi di Kaplan Meier, i tassi di OS a 12 mesi sono risultati del 90,3% (IC al 95% 85,9%-93,4%) nelle pazienti con metastasi cerebrali al basale e del 90,6% (IC al 95% 86,0%-93,8%) in quelle senza metastasi cerebrali al basale, con una maturità dei dati rispettivamente del 16,3% e 17%.

«Nello studio DESTINY-Breast12, anche le pazienti con metastasi cerebrali, che storicamente presentano una prognosi sfavorevole, hanno raggiunto una sopravvivenza globale molto lunga. A 12 mesi quest’ultima è risultata superiore al 90% in entrambi i gruppi di pazienti, con e senza metastasi cerebrali. È un dato molto importante, se si considera che si tratta di donne che hanno già seguito una o due linee di trattamento per la malattia metastatica. La terapia sistemica con trastuzumab deruxtecan è quindi molto efficace nel controllo delle metastasi cerebrali», ha commentato Guarneri.

Profilo di sicurezza confermato
«I dati di sicurezza sono in linea con quanto già noto dagli altri studi (su trastuzumab deruxtecan, ndr) gli eventi avversi più comuni sono stati, infatti, la nausea, l’affaticamento, e la costipazione, Per quanto riguarda, invece, un evento avverso di speciale interesse, la polmonite interstiziale, la percentuale riportata è del 16%, un dato anche in questo caso in linea con quanto emerso nei trial precedenti», ha osservato Sanò. Inoltre, non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza e i profili di sicurezza sono risultati qualitativamente simili indipendentemente dalla presenza o assenza di metastasi cerebrali.

Nella coorte con metastasi cerebrali al basale, il 98,5% delle pazienti ha manifestato effetti avversi di qualsiasi grado, il 51% effetti avversi di grado 3 o superiore e il 23,6% effetti avversi gravi. Effetti avversi ritenuti potenzialmente correlati all’ADC di qualsiasi grado, di grado 3 o superiore e gravi si sono manifestati rispettivamente nel 92%, 38% e 9,5% delle pazienti. Gli effetti avversi hanno richiesto riduzioni della dose o sospensione delle somministrazioni rispettivamente nel 22,8% e 55,5% delle pazienti e l’interruzione definitiva del trattamento nel 15,2% dei casi. Otto pazienti hanno sviluppato effetti avversi che hanno portato al decesso, sei dei quali ritenuti potenzialmente correlati al farmaco in studio.

Nella coorte senza metastasi cerebrali al basale, il 98,3% delle pazienti ha manifestato effetti avversi di qualsiasi grado, il 49% effetti avversi di grado 3 o superiore e il 19,1% effetti avversi gravi; questi effetti sono stati ritenuti probabilmente correlati all’ADC rispettivamente nel 95,4%, 40,7% e 10,4% delle pazienti. Gli effetti avversi hanno richiesto una riduzione del dosaggio o sospensioni della somministrazione rispettivamente nel 27% e 51,5% delle pazienti, e l’interruzione definitiva del trattamento nel 9,5% dei casi. Sei pazienti hanno sviluppato effetti avversi che si sono rivelati fatali, cinque dei quali probabilmente correlati all’ADC.

Opportuni profilassi e monitoraggio contro la polmonite interstiziale 
Per quanto riguarda la polmonite/pneumopatia interstiziale (ILD), l’autrice che ha presentato i dati, Nancy U. Lin, Dana-Farber Cancer Institute di Boston, ha detto che l’ILD resta un evento avverso importante a cui porre molta attenzione, specie per le pazienti con metastasi cerebrali che assumono corticosteroidi, e ha sottolineato come siano opportuni, in questi casi, una profilassi contro Pneumocystis pneumonia e un workup diagnostico per le infezioni opportunistiche.

Nel gruppo con metastasi cerebrali al basale, ILD o polmonite di qualsiasi grado state riportate nel 16% delle pazienti; questo effetto avverso è stato di grado 1 nel 9,9% dei casi, di grado 2 nel 3%, di grado 3 nello 0,4% e di grado 4 nello 0,4%. Nel gruppo senza metastasi cerebrali basali, il 12,9% delle pazienti ha sviluppato una ILD o polmonite di qualsiasi grado e questo effetto avverso è stato di grado 1 nel 9,1% dei casi, di grado 2 nel 2,5% e di grado 5 nell’1,2%.
Inoltre, si è riscontrata una diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro nell’11,8% delle pazienti con metastasi cerebrali al basale (di grado 2 nell’11% dei casi e di grado 3 nell’0,8%) e nel 10,8% di quelle senza metastasi cerebrali basali (di grado 1 nell’1,7% dei casi e di grado 2 nel 9,1%).

Bibliografia
N.U. Lin, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2+ advanced/metastatic breast cancer with or without brain metastases: DESTINY-Breast12 primary results. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623. leggi

N. Harbeck, et al. Trastuzumab deruxtecan in HER2-positive advanced breast cancer with or without brain metastases: a phase 3b/4 trial. Nature Med. 2024. leggi