L’agente sperimentale ecopipam riduce la gravità dei tic nei bambini e negli adolescenti con sindrome di Tourette (TS) senza peggiorare le comuni comorbidità psichiatriche
L’agente sperimentale ecopipam riduce la gravità dei tic nei bambini e negli adolescenti con sindrome di Tourette (TS) senza peggiorare le comuni comorbidità psichiatriche, secondo una nuova analisi i cui risultati sono stati presentati a Philadelphia, durante il Congresso internazionale sulla malattia di Parkinson e sui disturbi del movimento (MDS) 2024.
Riduzione dei tic
L’antagonista del recettore della dopamina-1 (D1) ‘first-in-class’ aveva ridotto del 30% i punteggi di gravità dei tic rispetto al placebo nello studio di fase 2b D1AMOND di 12 settimane, coinvolgendo 149 pazienti. Tuttavia, non era chiaro se ecopipam avrebbe influenzato le comorbidità come il disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD), l’ansia, il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) e la depressione, presenti in due terzi dei partecipanti.
Come ha dichiarato Donald Gilbert, professore di pediatria e neurologia presso l’University of Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, due risultati chiave di questa analisi post hoc sono stati: 1) i pazienti con diagnosi non motoria come depressione o ADHD non hanno mostrato peggioramenti nell’efficacia dei tic; 2) non ci sono prove che i sintomi non motori della TS siano peggiorati con ecopipam.
Nessun impatto sulle comorbidità psichiatriche
La TS colpisce circa 1 bambino su 160 tra i 5 e i 17 anni negli Stati Uniti, secondo la Tourette Association of America. L’85% dei pazienti con TS ha una condizione psichiatrica concomitante. Le linee guida raccomandano il Comprehensive Behavioral Intervention for Tics (CBIT) come trattamento di prima linea per la TS, ma il costo e l’accesso rappresentano barriere. Gli unici farmaci attualmente approvati per la TS sono antipsicotici che agiscono sul recettore D2, ma il loro uso è limitato da effetti collaterali come aumento di peso, cambiamenti metabolici, disturbi del movimento e rischio di suicidalità, ha detto Gilbert.
Lo studio D1AMOND ha assegnato casualmente pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con TS e un punteggio Yale Global Tic Severity Total Tic Scale di almeno 20 a ricevere ecopipam orale (2 mg/kg/die) o placebo per 12 settimane, con una fase di titolazione di 4 settimane e una fase di trattamento di 8 settimane.
Ai pazienti è stato permesso di continuare farmaci senza attività di blocco del recettore D2 per ansia, DOC e ADHD se il dosaggio era stabile per 4 settimane prima dello screening e non specificamente prescritto per i tic.
Un modello misto per misure ripetute ha valutato i cambiamenti in diverse scale somministrate al basale e alle settimane 4, 6, 8 e 12: la Swanson, Nolan e Pelham Teacher and Parent Rating Scale (SNAP-IV); Pediatric Anxiety Rating Scale; la Children’s Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (CY-BOCS) e la Children’s Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R).
Nei pazienti con una condizione psichiatrica concomitante, non sono state riscontrate differenze significative nel tempo tra ecopipam e placebo in termini di SNAP-IV (-4,4; P = 0,45), Pediatric Anxiety Rating Scale (1,0; P = 0,62), CDRS-R (-3,2; P = 0,65), o CY-BOCS (-0,7; P = 0,76).
Per l’ADHD, la comorbidità più frequente, i punteggi tendevano a diminuire nel gruppo ecopipam, ma non erano significativamente diversi da quelli nel gruppo placebo. «Non abbiamo trovato prove che ecopipam peggiorasse i sintomi dell’ADHD» ha detto Gilbert.
Sicurezza e tollerabilità
L’ideazione suicidaria è stata riportata in otto pazienti nel gruppo placebo e in nessuno nel gruppo ecopipam. Un paziente trattato con ecopipam ha avuto episodi depressivi multipli e ha abbandonato lo studio il giorno 79. L’ecopipam è stato interrotto in un altro paziente a causa dell’ansia.
In particolare, c’è stato un aumento di peso maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo ecopipam (2,4 kg vs 1,8 kg) entro 12 settimane. Non sono stati osservati cambiamenti rispetto al basale nella glicemia, nell’A1c, nel colesterolo totale o nei trigliceridi in entrambi i gruppi.
La mancanza di aumento di peso con ecopipam è importante, ha sottolineato Gilbert. «I farmaci che bloccano la D2 spesso causano aumento di peso e molti dei nostri pazienti possono essere già più pesanti» ha spiegato. «Non vogliamo peggiorare la situazione o metterli a rischio di diabete di tipo 2 a lungo termine». Per i pazienti con malattia più grave, abbiamo davvero «bisogno di alternative ai D2-bloccanti» ha aggiunto.
Commentando lo studio, Tanya Simuni, co-moderatrice della sessione e direttrice del Parkinson’s Disease and Movement Disorders Center, Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, ha affermato che l’obiettivo dei farmaci diretti al D1 è ridurre l’impatto negativo degli antipsicotici tradizionali con un beneficio teorico sul movimento ipercinetico.
Ma la cosa più importante dimostrata è che «non c’è stato alcun effetto negativo sulle manifestazioni non motorie della TS. Questo è importante perché la TS non è solo una sindrome motoria e le manifestazioni psichiatriche spesso compromettono maggiormente la qualità della vita rispetto a quelle motorie» ha detto Simuni.
Detto questo, ha osservato, «il farmaco ideale sarebbe quello che porta benefici sia ai domini motori che a quelli non motori».
Prospettive future
«La neurofarmacologia della TS è rimasta stagnante e la maggior parte dei trattamenti esistenti non bilancia efficacia e tollerabilità, sottolineando l’urgenza di nuove terapie» ha commentato Christos Ganos, professore di neurologia presso l’Università di Toronto.
Ha osservato che dal 2014 sono stati pubblicati tre studi sull’ecopipam: uno studio in aperto di 8 settimane su adulti con TS, uno studio crossover di 4 settimane controllato con placebo su 38 bambini con TS e lo studio D1AMOND di 12 settimane.
«Questi studi hanno dimostrato riduzioni clinicamente significative dei tic, senza rilevanti problemi di sicurezza o cambiamenti nelle misure neuropsichiatriche tipiche della TS» ha detto Ganos. «Questo corpo emergente di ricerca fornisce una solida base per l’introduzione di ecopipam come nuovo agente farmacologico per il trattamento dei tic e può motivare ulteriori lavori sulla fisiopatologia e la farmacoterapia dei disturbi da tic e le loro associazioni».
Uno studio di fase 3 a braccio singolo è attualmente in corso in 58 centri in Nord America e in Europa per studiare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di ecopipam in 150 bambini, adolescenti e adulti con TS. Lo studio dovrebbe essere completato nel 2027.
Diversi altri nuovi farmaci sono allo studio, tra cui gli inibitori vescicolari del trasportatore delle monoammine (VMAT2) tetrabenazina, deutetrabenazina e valbenazina; l’inibitore PEDE10A gemlapodect; l’antagonista dell’allopregnanolone sepranolone; e SCI-110, che combina il dronabinolo (la forma sintetica del tetraidrocannabinolo) e l’endocannabinoide palmitoiletanolamide.
Fonte: International Congress of Parkinson’s Disease and Movement Disorders (MDS) 2024.Philadelphia (USA)