In pazienti oncologici affetti da cachessia e con livelli elevati della citochina GDF-15, il trattamento con l’inibitore di GDF-15 ponsegromab dà buoni risultati
In pazienti oncologici affetti da cachessia e con livelli elevati della citochina GDF-15, il trattamento con l’inibitore di GDF-15 ponsegromab sembra in grado di produrre un incremento ponderale significativo e altri miglioramenti rispetto al placebo. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 2 PROACC-1, presentati al recente congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), svoltosi a Barcellona, e pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine.
A 12 settimane, il trattamento con la dose più alta di ponsegromab ha determinato un aumento di peso corporeo mediano di 3 kg (intervallo di credibilità [ICr] al 95% 1,43-4,60) rispetto al placebo, ha riferito Jeffrey Crawford, del Duke University Medical Center di Durham, in North Carolina, durante la presentazione dei dati.
Inoltre, l’aumento ponderale mediano con la dose più alta di ponsegromab ha superato di 5 punti percentuali quanto ottenuto con il placebo, «il che non è solo statisticamente significativo, ma penso sia clinicamente rilevante per i nostri pazienti», ha dichiarato Crawford.
Ai miglioramenti in termini di peso raggiunti con ponsegromab alla dose di 400 mg si sono aggiunti l’aumento dell’appetito e il miglioramento dei sintomi della cachessia, dell’attività fisica e della massa muscolare corporea.
«Questo studio, contribuisce a definire il ruolo di GDF-15 come driver primario nella cachessia e come importante bersaglio terapeutico in quest’area nella quale persistono bisogni medici non soddisfatti per i nostri pazienti», ha sottolineato Crawford.
La cachessia e ponsegromab
La cachessia è uno stato di deperimento fisico e di malnutrizione associato a malattie croniche ed è comune nei pazienti oncologici. È caratterizzata da perdita di peso, riduzione progressiva della massa muscolare, affaticamento e mancanza di appetito, ed è associata a un aumento del rischio di morte. Attualmente, non ci sono farmaci approvati per questa condizione negli Stati Uniti o in Europa.
La citochina GDF-15 è una citochina la cui sintesi è indotta dallo stress ed è coinvolta nella patogenesi della cachessia, ha spiegato Crawford.
Ponsegromab è un anticorpo monoclonale umanizzato altamente selettivo nel legarsi alla citochina GDF-15 circolante e in grado di inibire in modo potente l’interazione con il suo recettore (GFRAL). In un piccolo studio di fase 1b, in aperto, che ha coinvolto 10 pazienti con cachessia da tumore che presentavano elevati livelli di GDF-15 circolante, il trattamento con ponsegromab, che è il capostipite della classe degli inibitori di GDF-15, è risultato associato a un aumento del peso corporeo, dell’appetito e della capacità di praticare attività fisica, oltre che alla soppressione dei livelli sierici di GDF-15, con una bassa frequenza di eventi avversi.
Lo studio PROACC-1
Lo studio PROACC-1 NCT05546476) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, che ha arruolato pazienti con cachessia da cancro e livelli sierici elevati di GDF-15 (≥1500 pg/ml).
I partecipanti sono stati assegnati in rapporto 1:1:1:1 al trattamento con ponsegromab alla dose di 100 mg 200 mg o 400 mg, oppure un placebo, somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane, per un totale di tre dosi.
L’endpoint primario dello studio era l’aumento ponderale alla dodicesima settimana dall’inizio del trattamento, mentre gli endpoint secondari includevano la variazione dell’appetito e dei sintomi correlati alla cachessia, oltre alla valutazione dell’attività fisica e della sicurezza.
Studio su 187 pazienti
Complessivamente sono stati randomizzati 187 pazienti (età mediana: 67 anni, di cui il 63% uomini), arruolati in 74 centri in 11 Paesi. Tra i partecipanti, il 40% aveva un tumore al polmone non a piccole cellule, il 32% un tumore al pancreas e il 29% un tumore al colon-retto, e la maggior parte di essi aveva una malattia in stadio avanzato (III o IV).
Al basale, i partecipanti avevano un peso corporeo mediano di 54,8 kg e quasi la metà aveva perso il 10% o più del proprio peso nei 6 mesi precedenti lo screening.
Il tempo mediano trascorso dalla diagnosi di tumore alla randomizzazione era di circa un anno. Al momento della randomizzazione, quasi il 90% dei pazienti era in trattamento con terapie antitumorali sistemiche e il 36% stava effettuando la chemioterapia a base di platino. La percentuale di pazienti in terapia con cure palliative era simile nei gruppi di studio.
Ponsegromab meglio del placebo a tutti i dosaggi
Tutte le dosi di ponsegromab hanno prodotto miglioramenti significativi del peso corporeo rispetto al placebo: +1,33 kg (ICr al 95% 0,36-2,56) alla dose di 100 mg, +2,08 kg (ICr al 95% 0,87-3,39) alla dose di 200 mg e + 3 kg (ICr al 95% 1,43-4,60) con la dose pari a 400 mg.
L’effetto di ponsegromab 400 mg sul peso corporeo si è risultato coerente, e superiore a quello osservato con il placebo, in tutti i sottogruppi chiave, indipendentemente dal tipo di tumore, dal BMI, dai livelli sierici di GDF-15, dall’esposizione al platino e dall’infiammazione sistemica al basale, valutata mediante il rapporto PCR/albumina o il Glasgow Prognostic Score modificato.
Oltre all’aumento di peso, alla dose di 400 mg sono stati osservati anche altri benefici (indicati come differenze significative rispetto al placebo): un aumento significativo dell’appetito, della performance fisica, misurata con le scale FAACT-ACS (Functional Assessment of Anorexia Cachexia Treatment-Anorexia Cachexia Subscale) e FAACT-5IASS (5-Item Anorexia Symptom Scale) e della massa muscolare lombare misurata mediante tomografia rispetto al placebo. Inoltre, è stato osservato un aumento medio giornaliero dell’attività fisica non sedentaria di 50 minuti (IC al 95% CI 3-97) nel sottogruppo in grado di indossare gli strumenti necessari alla misurazione.
Sicurezza
L’incidenza degli eventi avversi complessivamente non è risultata molto diversa nei gruppi ed è risultata compresa fra il 67% e 74% con ponsegromab rispetto all’80% con placebo. Gli eventi avversi più comuni sono stati diarrea, progressione del tumore, anemia, ipopotassiemia, nausea, vomito e piressia. Nei pazienti trattati con il placebo sono stati riportati tassi più elevati di diarrea, nausea e vomito.
Eventi avversi correlati al trattamento hanno avuto un’incidenza compresa fra il 4,3% e il 10,9% nei pazienti trattati con ponsegromab e dell’8,9% in quelli trattati con il placebo. La maggior parte di questi eventi è risultata di grado lieve o moderato.
Sviluppi futuri
Per quanto riguarda lo sviluppo futuro di ponsegromab, a chi gli ha chiesto durante la discussione se il farmaco sarà ulteriormente valutato in uno studio di fase 3, misurando anche gli outcome di sopravvivenza, Crawford ha risposto che questa possibilità è al momento oggetto di discussione.
«Abbiamo identificato GDF-15 come un bersaglio molto importante nella cachessia e credo che forse sia il primo a mostrare una risposta al trattamento correlandosi non solo con il peso, ma anche con i patient reported outcomes, con l’attività fisica e con la massa muscolare», ha detto l’autore.
«La questione ora è come sviluppare ulteriormente questo aspetto» … «La cachessia è una malattia che va da uno stadio iniziale a una forma molto avanzata terminale. Idealmente, dovremmo avere una serie di studi, alcuni dei quali dovrebbero confermare in un contesto di fase 3 ciò che abbiamo dimostrato nella fase 2… e in un altro ambito dovremmo percorrere auspicabilmente un’altra strada per dimostrare se c’è un beneficio o meno di sopravvivenza», ha detto Crawford.
Bibliografia
J. Crawford, et al. Efficacy and safety of ponsegromab, a first-in-class, monoclonal antibody inhibitor of growth differentiation factor 15, in patients with cancer cachexia: A randomized, placebo-controlled, phase II study. ESMO 2024; abstract LBA82. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623. leggi
J.D. Crawford, et al. Ponsegromab for the treatment of cancer cachexia. N Engl J Med 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2409515. leggi